ベロ毒素

概要

ベロ毒素（verotoxin、VT）は、特定の細菌、中でも腸管出血性大腸菌（EHEC）が体内で作り出し、外部に放出する強力な毒素タンパク質です。この毒素は、志賀赤痢菌（Shigella dysenteria 1）が産生する志賀毒素（シガトキシン）と同一、あるいは非常に似た性質を持つことから、「志賀様毒素（shiga-like toxin）」とも呼ばれます。ただし、熱帯魚などに含まれるシガテラ食中毒の原因物質であるシガトキシン（ciguatoxin）とは全く異なる物質です。

この毒素が発見されたのは、EHECの病原性を調べる過程で、アフリカミドリザル由来の腎臓上皮細胞株であるベロ細胞（Vero細胞）に対して強い細胞毒性を示す物質として確認されたことに由来します。その名称「ベロ毒素」も、このベロ細胞に致死的な影響を与えることから名付けられました。

ベロ毒素の主要な働きは、真核細胞のリボソームに作用し、細胞が生命活動に必要なタンパク質を作り出すプロセスを妨害することです。この作用により、細胞は機能不全に陥り、最終的に死に至ります。

性質と種類

ベロ毒素はタンパク質性の外毒素であり、主に2つの主要な型が存在することが知られています。それぞれベロ毒素1（VT1）とベロ毒素2（VT2）と呼ばれており、互いによく似た立体構造を持っています。これらの毒素は、細菌の細胞内で合成された後、菌体外へ分泌されます。

毒素の構造は、Aサブユニットと呼ばれる毒性を持つ部分と、Bサブユニットと呼ばれる標的細胞への結合を担う部分から構成されます。具体的には、1分子のAサブユニットと5分子のBサブユニットが結合したA1B5型と呼ばれる構造をとっています。この構造は、多くの細菌毒素に見られる特徴的なものです。

- ベロ毒素1（VT1、またはStx1）: 後に、志賀赤痢菌が産生する毒素として古くから知られていた志賀毒素（Stx）と化学的、免疫学的に同一であることが明らかになりました。VT1は、約315個のアミノ酸からなるAサブユニットと、約89個のアミノ酸からなるBサブユニットから構成されます。

- ベロ毒素2（VT2、またはStx2）: VT1と同様に、標的細胞に対して毒性を発揮し、生物学的な症状も類似していますが、免疫学的な性質や物理化学的な特性はVT1とは異なります。感染における重症化には、特にVT2の関与が指摘されています。

作用機序

ベロ毒素が細胞にダメージを与えるメカニズムは非常に特異的です。まず、毒素のBサブユニットが、標的となる真核細胞の細胞膜表面に存在する特定の糖脂質であるGb3ガングリオシドに結合します。このGb3は、特に血管内皮細胞などに多く存在します。

毒素がGb3に結合すると、細胞はエンドサイトーシスと呼ばれるプロセスによって毒素を取り込みます。細胞内に取り込まれた毒素は、輸送経路を経て、最終的にAサブユニットの一部だけが細胞質へと送られます。

細胞質に入ったAサブユニットは、リボソームと呼ばれるタンパク質合成装置に作用します。具体的には、リボソームを構成するRNAの一種である28SリボソームRNA上の特定のアデニン塩基を切断する酵素活性（N-グリコシダーゼ活性）を持っています。このわずか1塩基の切断が、リボソームの機能にとって極めて重要な領域に起こるため、その後のアミノ酸を運ぶtRNAがリボソームに結合できなくなります。

その結果、リボソームによるタンパク質の合成プロセスが不可逆的に停止してしまいます。細胞は生存に必要なタンパク質を作り出せなくなり、アポトーシス（プログラムされた細胞死）が誘導され、最終的に死滅します。この作用は、トウゴマの種子に含まれる毒性の強い植物毒タンパク質であるリシンと共通する分子メカニズムです。

病原性

EHECや志賀赤痢菌が腸内で産生したベロ毒素は、まず腸管の細胞に作用し、出血を伴う激しい下痢を引き起こします。さらに、産生された毒素の一部は腸壁から吸収されて血流に入り、全身を循環します。血流に乗った毒素は、Gb3受容体が豊富に存在する臓器、特に腎臓や脳などに到達します。

腎臓の血管内皮細胞などに作用すると、溶血性尿毒症症候群（HUS）と呼ばれる重篤な合併症の原因となります。これは、赤血球の破壊（溶血）、血小板の減少、急性腎不全を特徴とする病態です。脳に作用した場合は、急性脳症を引き起こす可能性もあります。

歴史と獲得メカニズム

ベロ毒素は1977年に、特定のサルモネラ菌株がベロ細胞に対して示す細胞毒素として初めて報告され、VT（Vero cell Toxin）と命名されました。その後、1980年代にEHECの病原性因子として研究が進み、志賀赤痢菌の志賀毒素との類似性から志賀様毒素（SLT）とも呼ばれるようになりました。1985年には、志賀毒素に対する抗体で中和されるもの（VT1）とされないもの（VT2）が存在することが示され、区別されるようになりました。1997年の国際シンポジウムで、志賀毒素はStx、EHEC産生の毒素はStx1（VT1と同一）およびStx2（VT2と同一）と呼称を統一することが提唱され、現在に至ります。

興味深いことに、ベロ毒素の産生能力は、遺伝子の「水平伝播」というメカニズムによって細菌間で広がると考えられています。これは、ベロ毒素の遺伝情報がバクテリオファージ（細菌に感染するウイルス）のゲノムに組み込まれていることが多いため、ファージを介して毒素産生能力を持たない大腸菌などがその能力を獲得することが示唆されています。

治療への課題

EHEC感染による重篤な合併症を防ぐためには、体内からベロ毒素をできるだけ早く除去することが重要です。腸管内に存在する毒素に対しては、活性炭を経口投与することで吸着し、便として排出を促す治療法が用いられることがあります。溶血性尿毒症症候群を発症し、腎機能が低下した場合には、人工透析によって血中の毒素や老廃物を取り除く治療が行われます。

一方で、細菌そのものを死滅させるための抗生物質の使用については、慎重な検討が必要です。一部では、抗生物質によってEHECが大量に死滅する際に、菌体内に蓄積されていたベロ毒素が一気に放出され、病状を悪化させる可能性があるとの指摘があるためです。このため、感染状況や患者の状態に応じて、抗生物質の使用の是非が判断されます。

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