ペメトレキセド

ペメトレキセド（Pemetrexed）は、商品名アリムタとして知られる抗がん剤の一種です。葉酸の代謝を阻害する作用を持つことから、「葉酸代謝拮抗剤」に分類されます。この薬剤は、主に悪性胸膜中皮腫や非小細胞肺癌の治療に点滴静注で用いられます。米国イーライリリー・アンド・カンパニーによって開発されました。

ペメトレキセドナトリウム水和物は、白色から微黄色または黄緑色の凍結乾燥された結晶性粉末として提供されます。化学式は C20H19N5Na2O6・7H2O、分子量は597.49 g/molです。使用時にはこれを溶解し、静脈内へ点滴投与します。

作用機序

ペメトレキセドは、その分子構造が葉酸に類似しているため、葉酸の代謝経路に干渉することで抗腫瘍効果を発揮します。具体的には、プリン塩基とピリミジン塩基という、細胞の増殖に必要なDNAやRNAの材料となる物質の合成に関わる3種類の酵素を阻害します。これらの酵素とは、チミジル酸シンターゼ（TS）、ジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）、そしてグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ（GARFT）です。これらの酵素が阻害されることにより、プリンおよびピリミジンヌクレオチド前駆体の合成が滞り、結果としてがん細胞を含む活発に分裂する細胞のDNAおよびRNA合成が阻害され、細胞の増殖が抑えられます。

承認と適応

ペメトレキセドは、世界各国で承認されています。米国では2004年2月5日に悪性胸膜中皮腫治療薬として初めて承認され、同年8月19日には非小細胞肺癌の治療薬としても追加承認を得ました。日本国内では、日本イーライリリーが製造販売承認申請を行い、厚生労働省による優先審査を経て、2007年1月4日に悪性胸膜中皮腫治療薬として製造販売承認を取得しました。薬価基準には2007年1月19日に収載され、アリムタ注射用500mgバイアルの価格が定められています。その後、EU、オーストラリア、カナダ、中国など、多くの国で承認され使用されています。

非小細胞肺癌においては、2008年9月29日には米国食品医薬品局（FDA）により、扁平上皮癌以外の組織型を持つ局所進行または転移性非小細胞肺癌に対し、シスプラチンとの併用療法が第一選択薬として承認されました。また、既に承認されていた進行・転移性非小細胞癌に対する単剤での第二選択療法についても、適用対象が非扁平上皮癌に限定されることになりました。

臨床成績

悪性胸膜中皮腫

手術不能な未治療の悪性胸膜中皮腫患者を対象とした大規模な臨床試験では、シスプラチンとペメトレキセドを併用したグループは、シスプラチン単独グループと比較して、生存期間中央値、無増悪期間中央値、奏功率のいずれにおいても有意な改善を示しました。特に、死亡リスクを23%減少させる効果が認められています。また、この試験ではビタミンB12製剤を併用することで、副作用が軽減されることが確認されました。

非小細胞肺癌

既に他の治療を受けたことのある非小細胞肺癌患者を対象とした臨床試験では、ペメトレキセド単剤投与グループは、当時の標準治療であったドセタキセル単剤投与グループと比較して、生存期間中央値や無増悪期間中央値、奏功率において同等の成績を示しました。さらに、ペメトレキセド投与グループは、ドセタキセル投与グループよりも副作用の発現率が有意に低いことが確認されました。この結果を受け、ペメトレキセドは既治療非小細胞肺癌に対する標準治療の一つとして位置づけられるようになりました。

副作用

ペメトレキセドによる治療では、何らかの副作用が現れることが避けられません。臨床試験を通算した結果では、因果関係を否定できない死亡例が1.08%に発生しています。添付文書には、以下のような重大な副作用が記載されています（頻度不明を含む）。

血液障害: 白血球減少（71.6%）、好中球減少（64.4%）、ヘモグロビン減少（54.2%）、リンパ球減少（51.1%）、血小板減少（46.2%）、貧血、発熱性好中球減少、汎血球減少症。
感染症: 重篤な感染症（敗血症、肺炎など）。
呼吸器: 間質性肺炎（3.6%）。
過敏症: ショック、アナフィラキシー。
消化器: 重度の下痢（1.3%）、脱水（1.3%）。
腎臓: クレアチニン上昇（7.1%）、腎不全、クレアチニンクリアランス低下。
* 皮膚: 中毒性表皮壊死融解症（TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）。

また、5%以上の患者に現れる可能性のある主な副作用には、血糖値上昇、頭痛、めまい、感覚神経障害、ほてり、食欲不振、悪心、嘔吐、便秘、下痢、口内炎・咽頭粘膜炎、消化不良、肝機能検査値（AST, ALT, LDH, Al-P, ビリルビン, γ-GTP）上昇、発疹、かゆみ、アルブミン低下、電解質異常、尿潜血、蛋白尿、総蛋白減少、BUN上昇、倦怠感、発熱、CRP上昇、疲労感、体重減少、熱感、血球数の増多（白血球、好中球、血小板）、浮腫などがあります。

治療にあたっては、これらの副作用の発現に十分注意し、適切な管理が行われます。

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