ボリノスタット

ボリノスタット

ボリノスタット（Vorinostat）は、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（SAHA）としても知られる薬剤です。この化合物は、細胞の遺伝子発現調節に関わる重要な酵素であるヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）の働きを阻害する作用を持っています。HDAC阻害薬は、広範なエピジェネティクス（DNA配列の変化を伴わずに遺伝子発現が変化する仕組み）への影響を通じて、様々な生物学的プロセスに作用することが知られています。日本では「ゾリンザ」という商品名で承認されています。

承認と効能

ボリノスタットは、HDAC阻害薬として初めて承認された薬剤の一つです。米国では2006年10月6日に、日本では2011年7月1日に承認を取得しました。日本における主要な効能・効果は、他剤による治療で十分な効果が得られない、あるいは再発した皮膚T細胞性リンパ腫（CTCL）です。皮膚以外のリンパ節や内臓などに病変が広がった場合の効果は、現時点では確立されていません。

作用機序

ボリノスタットの分子レベルでの作用は、HDACの活性中心に直接結合し、その部位にある亜鉛イオンを捕捉（キレート化）することによって酵素の働きを妨げることにあります。HDACが阻害されると、通常はアセチル化修飾が除去されるべきヒストンなどの蛋白質にアセチル基が残ったまま蓄積します。このアセチル化状態の変化は、染色体の構造や遺伝子の働きに影響を与えます。蓄積する蛋白質の中には、細胞が特定の機能を持つ細胞へと成熟・変化（分化）するために必要な因子が含まれており、これらの因子の量が増えることで、細胞が未分化な状態（しばしば癌化と関連する状態）から脱却し、分化が進むことが期待されます。

発見の経緯

ボリノスタットの発見は、1971年にジメチルスルホキシドという化合物が赤白血病の幼若な赤血球細胞を分化させる効果があることが見出された研究に端を発します。この発見を契機として、同様の効果を持つ化合物の探索が進められた結果、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（SAHA）、すなわちボリノスタットが同定されました。

臨床応用と今後の可能性

ボリノスタットは、承認された皮膚T細胞性リンパ腫の治療に加え、近縁疾患であるセザリー症候群の治療にも用いられることがあります。また、他の悪性腫瘍に対する有効性も研究されています。例えば、難治性の脳腫瘍である多形性膠芽腫の再発症例に対し、手術、放射線療法、化学療法の後にボリノスタットを使用した場合、従来の治療に比べて全生存期間の中央値がわずかに延長したとする研究結果が報告されています。他の脳腫瘍への併用療法に関する臨床試験も計画されています。進行非小細胞肺癌に対する化学療法との併用試験では、病勢コントロールや生存期間に改善傾向が見られましたが、統計的に有意な差は認められませんでした。骨髄異形成症候群に対しては、他の薬剤との併用による第II相臨床試験で良好な結果が得られています。一方で、急性骨髄性白血病の第II相試験では、期待された有効性を示すことができませんでした。

癌治療の分野以外では、HIV-1感染症に対するボリノスタットの可能性が注目されています。前臨床研究において、ボリノスタットが静止期のCD4+T細胞内に潜伏しているHIV-1の遺伝子を活性化させ、ウイルスを細胞外に誘導する効果（キックアウト効果）が示されており、体内のウイルス排除に繋がる可能性が期待されています。さらに、α1-アンチトリプシン欠損症や嚢胞性線維症といった他の疾患における病態生理学的変化に対しても、ボリノスタットが何らかの効果を示す可能性が前臨床研究で示唆されています。

副作用

臨床試験の結果では、国内および海外のデータを通して多くの患者に副作用が認められており、発現率は9割を超えています。比較的頻繁に見られる副作用としては、下痢、疲労感・倦怠感、吐き気、食欲不振、血小板数の減少、味覚の変化などが挙げられます。添付文書には、肺塞栓症、深部静脈血栓症、重度の血小板減少、貧血、脱水、高血糖、腎不全などが重大な副作用として記載されています。これらの副作用には注意が必要です。

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