ラウス肉腫ウイルス

ラウス肉腫ウイルス (Rous sarcoma virus, RSV)

ラウス肉腫ウイルス（RSV）は、鳥類に肉腫と呼ばれる腫瘍を引き起こすことで知られるレトロウイルスの一種です。その最大の特筆すべき点は、ウイルスとして初めて腫瘍の原因となる因子として同定されたことです。他の全てのレトロウイルスと同様に、RSVは自身のRNAゲノムを逆転写酵素を用いてDNAへと変換し、これを宿主細胞のゲノムへ組み込むという独特な複製戦略をとります。

歴史

RSVは、1911年にアメリカのロックフェラー大学に所属していた研究者、ペイトン・ラウス博士によって発見されました。彼は、ニワトリの腫瘍組織から採取した無細胞抽出液を健康なニワトリに注射したところ、新たな腫瘍が発生することを確認し、この抽出液中に発がん性を持つウイルスが存在することを突き止めました。この腫瘍が結合組織由来であったことから「肉腫」と名付けられました。この発見により、RSVは分子レベルでのがん研究に道を拓いた最初の発がん性レトロウイルスとして認識されるようになりました。

その後の研究も活発に行われました。1958年には、ハリー・ルビン博士とハワード・テミン博士が、RSV感染がニワトリ胚の線維芽細胞の形態を変化させることを検出する実験系を開発しました。テミン博士は、1960年にはこの細胞の形態変化がウイルスの遺伝的性質によって制御されていると結論づけました。この時すでに存在は示唆されていましたが、後にsrc遺伝子と呼ばれるウイルス遺伝子が、細胞をがん化させる能力（形質転換能）を担っていることが明らかになりました。

1960年代にはさらに重要な発見がありました。一つは、RSVに関連するウイルス株の中には、複製能力はあるものの細胞をがん化させる能力を持たないものが存在すること。もう一つは、別のRSV株の中には複製能力は欠損しているものの、細胞をがん化させる能力を持つものが存在することです。これらの観察は、ウイルスの増殖と細胞のがん化は、RSVが持つ異なる遺伝子や機構によって制御される独立したプロセスであることを示唆していました。

ラウス博士は、その画期的な発見の功績により、1966年にノーベル生理学・医学賞を受賞しました。RSVの研究は、その後エプスタイン・バール・ウイルスなどのヒト腫瘍ウイルスの発見や、レトロウイルス中に存在するがん遺伝子（後に正常細胞にも対応する遺伝子が存在することが判明）の研究へと繋がる大きな流れを生み出しました。

構造とゲノム

RSVはエンベロープを持つウイルスであり、ボルティモア分類では第6群に属します。ゲノムはプラス鎖の一本鎖RNAですが、複製過程ではDNA中間体を経由します。

RSVのゲノムには、ウイルスの複製と機能に必須な以下の4つの主要な遺伝子が含まれています。

`gag`: ウイルス粒子の骨格となるキャプシドタンパク質群をコードします。
`pol`: RNAからDNAを合成する逆転写酵素、およびインテグラーゼやプロテアーゼといった複製・成熟に必要な酵素をコードします。
`env`: ウイルス粒子表面のエンベロープ糖タンパク質をコードします。
`src`: 宿主細胞内の様々なタンパク質のチロシン残基をリン酸化するチロシンキナーゼをコードします。これがRSVの発がん性の原因となる遺伝子です。

また、RSVのゲノムの末端にはLTR（Long Terminal Repeat）と呼ばれる反復配列が存在します。このLTRは、ウイルスDNAが宿主ゲノムへ効率的に組み込まれることや、ウイルス遺伝子の転写が促進される上で重要な役割を果たします。

src遺伝子

src遺伝子は、RSVによる細胞のがん化（形質転換）を引き起こす原因となる遺伝子です。この遺伝子の産物であるSrcタンパク質は、細胞内のシグナル伝達に関わるチロシンキナーゼとして機能し、宿主細胞の異常で制御不能な増殖を誘導します。src遺伝子は、レトロウイルスから初めて同定されたがん遺伝子であり、その後の多くのがん研究の出発点となりました。

興味深いことに、src遺伝子はウイルスが外部から獲得した遺伝子であり、動物界全体にわたって非常によく似た遺伝子（細胞性src、c-srcと呼ばれる）が正常細胞にも存在し、細胞の増殖や分化に関わる重要な役割を担っています。RSVのゲノムに組み込まれたsrc遺伝子は、宿主細胞の活発な分裂を促すことで、ウイルスが感染を広げるための細胞を豊富に提供するという有利な状況を作り出します。src遺伝子はRSV自体の増殖には絶対不可欠ではありませんが、その存在によってウイルスの病原性は著しく高まります。

Srcタンパク質は、活性制御に関わるSH2ドメインやSH3ドメインといった特定の構造ドメインを持っており、これらのドメインを介して他のタンパク質と相互作用し、キナーゼ活性が調節されています。

RNAの安定性とGagタンパク質

RSVのRNAゲノムは、特に3'非翻訳領域（3'UTR）が5〜7キロ塩基対と非常に長い特徴を持っています。真核細胞では、このような長い非翻訳領域を持つスプライシングされていないmRNAは、通常、ナンセンス変異依存mRNA分解経路（NMD）によって分解されてしまいます。しかし、RSVの3'UTRには、Rous Sarcoma Virus Stability Element（RSE）と呼ばれる保存された特定のRNA二次構造が存在することが確認されており、これがNMD経路による分解を防ぎ、ゲノムRNAの安定性を保つ役割を果たしていると考えられています。

RSEはRSVで最初に同定されましたが、鳥類レトロウイルスのファミリーに広く保存されていると考えられています。RSEは300塩基対程度の長さがあり、gag遺伝子の翻訳終止コドンの下流に位置しています。

Gagタンパク質は、ウイルス粒子の物理的な構築と、細胞への成熟したウイルス粒子の感染に不可欠な要素です。RSVのGag前駆体タンパク質（Pr76）は701アミノ酸から構成されます。このPr76は、ウイルスがコードするプロテアーゼによって、成熟したウイルス粒子内でいくつかの機能的な断片に切断されます。これらの切断産物、すなわちマトリックス（MA）、キャプシド（CA）、ヌクレオキャプシド（NC）は、ウイルス粒子の組み立てプロセスや、細胞からの出芽といった過程に関与します。

エンベロープ

RSV粒子は、宿主細胞膜由来のエンベロープに包まれています。このエンベロープには、ウイルスの感染に重要な役割を果たすエンベロープ糖タンパク質（Env）が含まれています。Envは、gp85とgp37という2つのサブユニットから構成されるオリゴマーとして機能します。

Envタンパク質の主な機能は、宿主細胞表面に存在する特定の受容体にRSV粒子が結合することです。この結合に続いて、多くの場合、pH依存的なメカニズムを介して、ウイルスエンベロープと標的細胞膜との膜融合を引き起こし、ウイルスのゲノムを細胞質内に送り込みます。RSVは、感染した細胞から出芽する際に宿主細胞の細胞膜の一部をまとってエンベロープを獲得します。この過程はエキソサイトーシスと類似しており、ウイルスは宿主細胞由来の膜を外被として纏って細胞外へ放出されます。

複製サイクル

RSVが宿主細胞に感染する際には、細胞膜との直接的な融合によって進入します。ウイルスエンベロープが細胞膜と一体化することで、ウイルスのゲノムと内部のタンパク質が細胞質内に放出されます。

細胞質に入ったRSVのRNAゲノムは、DNAへ転写される過程（逆転写）に進みます。この逆転写には、特定のプライマー分子が必要です。RSVの場合、宿主細胞由来の4S RNAがDNA合成の開始点となるプライマーとして機能し、ウイルスの70S RNAゲノムがDNA合成の鋳型となります。ウイルスの逆転写酵素（RNA依存性DNAポリメラーゼ）が、この鋳型を用いてRNAゲノムの全長に対応する相補的DNA（cDNA）を合成します。合成された二本鎖DNAは、宿主細胞の核内へ移行し、インテグラーゼの働きによって宿主ゲノムに組み込まれ、プロウイルスとして存在し、その後のウイルス複製や遺伝子発現のテンプレートとなります。

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