レンチウイルス属

レンチウイルス

レンチウイルスは、レトロウイルス科に属するウイルスの一群であり、ヒトを含む多様な哺乳類に感染します。その特徴は、感染後に長い潜伏期間を経てから発症し、最終的に慢性かつしばしば致命的な疾患を引き起こす点にあります。ヒトにおいて後天性免疫不全症候群（エイズ）の原因となるヒト免疫不全ウイルス（HIV）も、このレンチウイルス属に含まれます。

世界中に広く分布しており、類人猿、ウシ、ヤギ、ウマ、ネコ、ヒツジといった比較的馴染みのある動物のほか、近年ではサル、キツネザル、マレーヒヨケザル、ウサギ、フェレットなど、様々な哺乳類が宿主となることが確認されています。

特徴的な性質

レンチウイルスは、宿主細胞のDNAにウイルスのcDNA（相補的DNA）を効率よく大量に組み込む能力を持っています。さらに、他の多くのウイルスとは異なり、非分裂状態の細胞にも感染できるため、遺伝子導入手法として非常に効率的であると評価されています。また、場合によっては、ウイルスの遺伝情報が宿主の生殖細胞系列のゲノムに組み込まれ、「内在性レトロウイルス（ERV）」として世代を超えて受け継がれることもあります。

分類

レンチウイルスは、主に宿主となる脊椎動物の種類に基づき、霊長類、ヒツジ・ヤギ、ウマ、ネコ、ウシの五つのグループに分類されています。霊長類に感染するレンチウイルスは、細胞表面のCD4タンパク質を受容体として利用するかどうかや、dUTPaseという酵素を持つかどうかといった特徴によってさらに細分化されます。グループによっては共通のgag抗原を持つものも存在し、例えばヒツジ、ヤギ、ネコのレンチウイルス間には交差反応性が認められます。ライオンなどの大型ネコ科動物から見つかるgag抗原に対する抗体は、まだ発見されていない近縁ウイルスの存在を示唆することもあります。

形態

ウイルス粒子（ビリオン）はエンベロープと呼ばれる膜に包まれており、やや不規則な球形をしています。直径は約80ナノメートルから100ナノメートルです。エンベロープの表面には突起が見られ、これが表面を粗く見せる要因となりますが、約8ナノメートル程度の小さなスパイク構造が均一に分布している場合もあります。ビリオンの内部にあるヌクレオカプシド（ウイルスのコア部分）は等角的な構造を持ち、その中心にある核様体は同心円状の棒状や、円錐台のような形をしています。

ゲノム構成と複製

他のレトロウイルスと同様に、レンチウイルスのゲノムも主要な構造遺伝子であるgag、pol、envを持っており、これらは5'末端から順にgag-pol-envの並びで配置されています。しかし、レンチウイルスが他のレトロウイルスと異なる点として、Tat（タット）とRev（レヴ）という二つの重要な調節遺伝子が存在することが挙げられます。さらに、一部のウイルスでは、ウイルスのRNA合成や処理、その他の複製に関わる機能を制御するアクセサリー遺伝子（例：HIV-1のvif、vpr、vpu、nef）も存在します。ゲノムの両端には、Long Terminal Repeat（LTR、長い末端反復配列）と呼ばれる約600ヌクレオチド（nt）の繰り返し配列があります。このLTRは、U3領域（約450nt）、R領域（約100nt）、U5領域（約70nt）から構成されます。

レトロウイルスの粒子には、RNAゲノムに結合した特定のタンパク質が含まれています。これらのタンパク質は、ゲノムの複製過程、特に初期段階において不可欠な役割を果たします。これには、逆転写酵素（RT）とインテグラーゼ（IN）が含まれます。逆転写酵素は、ウイルスが持つRNA依存性DNAポリメラーゼであり、ウイルスのRNAゲノムを鋳型として、これに対応するDNA（cDNA）の二本鎖を合成します。また、鋳型となったRNAを分解するRNaseH活性も持っています。インテグラーゼは、逆転写酵素によって作られたウイルスのcDNAと宿主細胞のDNAの両方に結合します。この酵素は、ウイルスゲノムを宿主DNAに挿入する前にLTRを切断・処理する働きをします。Tatタンパク質は、ウイルスの遺伝子転写を活性化するトランス活性化因子として機能し、転写の開始と伸長を促進します。Revタンパク質は転写後に作用し、ウイルスのmRNAのスプライシング（遺伝子情報の編集）や、細胞の細胞質への輸送を調節する役割を担います。

タンパク質

レンチウイルスの粒子は、主に5種類の構造タンパク質と、ウイルスによって3～4種類の非構造タンパク質（霊長類レンチウイルスでは3種類）で構成されています。主要な構造タンパク質は、そのサイズ順に、Gp120（表面エンベロープタンパク質SU、約120kDa）、Gp41（膜貫通エンベロープタンパク質TM、約41kDa）、P24（キャプシドタンパク質CA、約24kDa）、P17（マトリックスタンパク質MA、約17kDa）、P7/P9（キャプシドタンパク質NC、約7～11kDa）です。これらのタンパク質は、それぞれウイルスのenvまたはgag遺伝子によってコードされています。エンベロープタンパク質であるSUとTMは、HIVやSIVなど一部のレンチウイルスでは糖鎖が付加される（グリコシル化される）ことがあります。このグリコシル化は、宿主の免疫系による攻撃から逃れるために、抗原部位を隠したり、変異を促進したりする構造的な役割を果たしていると考えられています。

ウイルスが持つ酵素としては、pol遺伝子にコードされる逆転写酵素（RT、約66kDa）とインテグラーゼ（IN、約32kDa）があります。また、プロテアーゼ（PR）や、その機能がまだ十分に解明されていないdUTPase（DU、約14kDa）も存在します。これらの酵素は、一部のウイルスではpro遺伝子、あるいはpol遺伝子の一部にコードされています。

遺伝子調節タンパク質としては、Tatが主要な転写活性化因子として、Revが主要なウイルス構造タンパク質の合成を制御する重要な役割を担っています。さらに、Nef、Vpr、Vif、そしてHIVのタイプに固有のVpuやVpx、gagの一部であるp6といったアクセサリータンパク質も存在し、ウイルスの増殖や宿主細胞との相互作用において様々な機能を果たしています。

疫学と物理的特性

レンチウイルスの宿主は、霊長目（ヒト、類人猿、サル）、食肉目（ネコ、イヌなど）、奇蹄目、偶蹄目といった広範な哺乳類に及びます。感染は主に、媒介者を介さずに直接的な接触などで伝播すると考えられています。世界中に広く分布していることが確認されています。

物理化学的な性質としては、ショ糖中での浮遊密度が1.16～1.18 g/cm³です。ビリオンは熱、洗剤、ホルムアルデヒドといった因子に対して比較的弱いですが、紫外線照射による感染力の低下は小さいとされています。ウイルスの形態は、クラスCに分類されます。

ビリオンの構成要素を見ると、核酸が約2%を占め、ゲノムはワトソン・クリック塩基対形成によって二量体を形成した直鎖状のプラス鎖一本鎖RNAです。各RNA分子の長さは約8キロヌクレオチドから10キロヌクレオチド（ウイルスによって異なります）で、5'末端にはキャップ構造（m7G5ppp5'GmpNp）があり、3'末端にはポリ（A）鎖が付加されています。粒子一つあたり、このRNA分子が2コピー含まれています。ビリオンの成分のうち、タンパク質は約60%を占め、前述の11種類が存在します。その他、脂質が約35%、炭水化物が約3%含まれています。

遺伝子導入ベクターとしての利用

レンチウイルスは、その効率的な遺伝子導入能力から、生命科学研究において非常に有用なツールとして広く利用されています。特に、in vitro（試験管内）の細胞培養系や動物モデルにおいて、特定の遺伝子産物を安定的に細胞へ導入するために用いられます。これにより、特定の遺伝子を細胞内で過剰に発現させ、その影響をモデルシステムで詳細に調べることが可能になります。また、RNA干渉（RNAi）技術と組み合わせて、特定の遺伝子の発現を抑制するためにも利用されており、高スループットな共同研究が大規模に進められています。

研究用途に加え、レンチウイルスはヒトや動物の細胞へ新しい遺伝子を導入する遺伝子治療の分野でも注目されています。例えば、マウスの血友病モデルに対し、ヒトの血友病で機能が失われている野生型血小板第VIII因子をレンチウイルスベクターを用いて発現させることで、病状の改善がみられています。また、糖尿病を発症したマウスに血小板由来成長因子（PDGF）遺伝子を導入する試みも成功しており、ヒトへの応用も検討されています。さらに、レンチウイルスは、がん細胞の抗原に対する免疫反応を引き起こすためのツールとしても研究されています。

レンチウイルスベクターを用いた遺伝子治療は、他の手法と比較して、分裂細胞と非分裂細胞の両方に高い効率で感染できること、導入した遺伝子を宿主ゲノムに安定して組み込み、長期的な遺伝子発現が得られること、そして宿主側での免疫反応が比較的起こりにくいことなどの利点があります。これらの治療法は依然として開発段階にあり、現在の多くの遺伝子治療研究と同様に有望ではありますが、厳密に管理されたヒトでの臨床研究において、安全性と有効性が確立されるにはまだ時間が必要です。これまでに、ガンマレトロウイルスやレンチウイルスを用いたベクターは、合計300以上の臨床試験で使用されており、様々な疾患の治療法として活発な研究開発が進められています。

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