血小板由来成長因子

血小板由来成長因子（PDGF）とは

血小板由来成長因子（Platelet-Derived Growth Factor、PDGF）は、細胞の増殖や遊走を調節するタンパク質であり、PDGF/VEGFファミリーに属します。主に間葉系細胞（線維芽細胞、平滑筋細胞、グリア細胞など）の活動を調整しますが、上皮細胞や内皮細胞など、様々な細胞によっても産生されることがわかっています。

PDGFは、主に巨核球によって産生され、血小板のα顆粒中にも存在します。少なくともPDGF-A、B、C、Dの4種類が存在し、A鎖とB鎖はジスルフィド結合によりホモまたはヘテロ二量体を形成し、3種類のアイソフォーム（PDGF-AA、AB、BB）を形成します。これらのPDGFは、チロシンキナーゼ関連型のPDGF受容体（PDGFR）を介して、細胞にシグナルを伝達します。

発見の経緯

20世紀初頭、アレクシス・カレルは、組織培養において細胞が死滅する原因を研究し、血漿の添加によって細胞の増殖が維持されることを発見しました。その後、ハワード・テミンとレナート・ドゥルベッコが独立して、血清中に細胞増殖に関与する成分が存在することを突き止めました。血漿と異なり、血清には血小板由来の物質が含まれていることが、血清のより高い細胞増殖活性の原因であることが示唆されました。1974年、この血清中の物質が血管平滑筋の増殖を促進することが判明し、血小板由来成長因子と命名されました。1979年にはPDGFが精製され、その構造も明らかにされました。

さらに、PDGF-Bがサル肉腫ウイルスの癌遺伝子v-sisと高い相同性を持つことが明らかになり、PDGFの発がんへの関与が注目されています。2000年にはPDGF-Cが、2001年にはPDGF-Dが発見され、PDGFファミリーの研究が進展しました。

遺伝子および分子構造

PDGF-AとBは、8つのシステイン残基を持ち、分子内ジスルフィド結合を形成します。カルボキシル基側にはPDGF/VEGFドメインが存在し、アミノ基側にはCUBドメインがあります。CUBドメインは約110個のアミノ酸から構成され、PDGF-CとPDGF-Dに見られます。

PDGF-AとBは、アミノ基側のプロドメインが切断されることで活性化され、分泌されます。成熟体においては、AとBの間で約60％の相同性があります。PDGFA遺伝子の転写には選択的スプライシングがあり、細胞内では短型が多い傾向にあります。PDGF-CとDは、分泌後にアミノ基側のCUBドメインが切断され、ホモ二量体を形成しますが、ヘテロ二量体の形成については不明な点が多いです。

受容体

PDGFの受容体であるPDGFRは、チロシンキナーゼ関連型受容体であり、PDGFRαとPDGFRβの2種類のサブタイプが存在します。これらのサブタイプは、それぞれ4q11-12と5q31-32のヒト染色体上に位置します。PDGFRAとPDGFRB遺伝子は構造が類似しており、それぞれ約69kbと約43kbの長さで、23個のエキソンを持ちます。これらの遺伝子は、それぞれ幹細胞増殖因子（SCF）受容体であるc-kitと、CSF-1受容体の遺伝子と構造や位置が近く、同一の遺伝子から進化したと考えられています。

PDGFRは、細胞外に5つの免疫グロブリン様ドメインと1つの細胞膜貫通ドメインを持ち、細胞内にはエフェクター分子やアダプター分子との結合に必要なドメインがあります。通常、受容体タンパク質は細胞膜上に単量体で存在しますが、リガンドの結合によって二量体を形成します。これにより、PDGFR-αα、PDGFR-αβ、PDGFR-ββの3種類の組み合わせができます。

これらの複合体はそれぞれリガンドに対する親和性が異なり、PDGFの二量体は特定の受容体を活性化します。リガンドとの結合により、PDGFRのチロシン残基が自己リン酸化され、SH2ドメインを持つシグナル伝達分子（PLC-γ、Grb2、PI3Kなど）との結合部位となり、下流へのシグナルを伝えます。

生理作用

PDGFは、細胞遊走や形質転換を引き起こし、胎児の成長や血管新生にも関与しています。また、炎症や創傷治癒の過程では、血管や線維芽細胞でPDGFRβの発現が上昇します。PDGFの過剰発現は、アテローム性動脈硬化や線維増殖性疾患の発症に関連があることが示されています。さらに、PDGFは細胞周期をG1/S期で制御しています。ニューロンやグリア細胞はPDGFと受容体を発現しており、分化と増殖を促進します。

出典

今堀和友、山川民夫 編集 『生化学辞典 第4版』東京化学同人 2007年 ISBN 9784807906703
Gomperts BD, Kramer IM and Tatham PE 原著『シグナル伝達』メディカル・サイエンス・インターナショナル 2004年 ISBN 489592369X
* 宮園浩平、菅村和夫 編『BioScience 用語ライブラリー サイトカイン･増殖因子』羊土社 1998年 ISBN 4897062616

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