不可逆電気穿孔法

不可逆電気穿孔法（IRE）

不可逆電気穿孔法（IRE、Irreversible electroporation）は、がん治療の新たな手法として注目されています。これは、短時間だけ非常に高い電圧をかけることで、細胞膜にナノスケールの微細な穴を不可逆的に開け、がん細胞を自死（アポトーシス）へと誘導し死滅させる治療法です。熱による組織の凝固・破壊を伴わない「非熱的」な治療であることが大きな特徴であり、そのため「非熱的不可逆電気穿孔法（NTIRE）」とも呼ばれます。細胞膜にナノメートル単位の孔を開ける様子から、「ナノナイフ」という別名で呼ばれることもありますが、これは特定の医療機器メーカーの登録商標である点に注意が必要です。

従来のラジオ波焼灼術や温熱療法（ハイパーサーミア）と異なり、熱を使わないため、血管や胆管、神経などの周辺組織への熱による損傷を最小限に抑えることができます。これにより、従来は熱の影響が懸念され治療が難しかった部位にある腫瘍に対しても適用できる可能性が期待されています。治療は、電極となる針を腫瘍を挟むように体内に刺し込む必要があり、外科的な処置となります。

歴史的背景

電気パルスによる生物組織への影響に関する初期の観察は古くからありますが、現代医学における応用は、1980年代初頭の可逆的電気穿孔法の研究から本格的に始まりました。当初は、細胞膜に一時的に孔を開け、外部からDNAなどを細胞内に導入する遺伝子導入技術として開発され、この時点では不可逆的な孔の形成は望ましくない現象と考えられていました。その後、可逆的電気穿孔法を化学療法薬と組み合わせることで、薬剤を効率的に細胞内に送り込む「電気化学療法」ががん治療に応用され、使用する薬剤量を減らし全身的な副作用を軽減する効果が確認されました。さらに研究が進み、より高電圧をかけることで細胞膜に不可逆的な損傷を与え、がん細胞を直接死滅させるという発想から、現在の不可逆電気穿孔法が登場しました。

不可逆電気穿孔法の潜在的な可能性に関する最初の体系的な研究が発表されたのは2005年と比較的最近であり、ラジオ波焼灼術などに比べると歴史はまだ浅いと言えます。日本国内では、2014年2月に肝臓がんの治療に初めて臨床応用されましたが、まだ症例の蓄積や技術的なさらなる改善が求められている段階です。

治療の原理

不可逆電気穿孔法の根幹は、細胞膜の電気的な性質を利用したものです。細胞膜は脂質の二重層でできており、電気を通しにくい絶縁体の性質を持っています。ここに超短時間の高電圧パルスを印加すると、細胞内外に電荷が蓄積されますが、膜が絶縁体として働くため、膜を挟んで電位差が大きくなります。これは、細胞膜が「コンデンサー」のような役割を果たしていると考えることができます。この電位差が一定の臨界値を超えると、脂質二重層は電気的な力に耐えきれなくなり、膜の絶縁性が破壊されて非常に小さな孔が開きます。この現象は、細胞内のイオンチャネルなどの特定の構造を介するものではなく、膜自体の物理的な破壊によるものと考えられています。

印加される電場の強さによって、開く孔の性質は異なります。比較的弱い電場であれば、孔は一時的に開き、電場がなくなれば膜は修復されて細胞は生存可能な状態に戻ります（可逆的電気穿孔法）。これは薬剤導入などに利用されます。一方、不可逆電気穿孔法では、より強い電場を印加することで、細胞膜への損傷が大きく、膜の修復が間に合わなかったり、細胞内容物が大量に漏出したりして、細胞が回復不能なダメージを受けます。この不可逆的な損傷を受けた細胞は、熱や放射線による壊死とは異なり、細胞が自らプログラムされた死に向かう「アポトーシス」という経路で死滅すると考えられています。ただし、細胞死に至る正確な分子メカニズムはまだ完全に解明されておらず、アポトーシス以外の要素も関与する可能性が研究されています。

臨床における実施

実際の治療では、通常2本以上の細い針状電極を、画像誘導（超音波やMRIなど）を確認しながら腫瘍を挟むように刺入します。そして、これらの電極間に、治療計画に基づいてコンピュータ制御された高電圧・超短時間の直流電流パルスを流します。典型的な治療パラメータとしては、1回の施術で90回程度のパルスを、それぞれ100マイクロ秒程度の長さで印加し、電界強度は1,500V/cmにも達することがあります。最大で約4×3×2cm程度の範囲を治療できます。電流による組織への影響は、周囲の電気伝導率や組織の形状によって変化するため、治療範囲はリアルタイムで計算され、医師は針の位置や電圧を調整して治療範囲を制御します。

治療には高い電圧電流が用いられるため、筋肉の強い収縮（痙攣）が引き起こされるリスクがあります。そのため、通常は全身麻酔を行い、筋弛緩剤を投与して筋肉の動きを完全に抑えた状態で行われます。また、心筋への電気的な影響による不整脈の発生を防ぐため、心電図をモニタリングしながら、心臓の収縮がお休みしている「不応期」に合わせて電流パルスを流す厳密な同期システムが必要となります。てんかんなどの発作リスクにも注意が必要です。

利点と欠点

不可逆電気穿孔法の最大の利点は、熱を使用しないことにあります。このため、血流が豊富な血管の近くにある腫瘍でも、血管の冷却作用に邪魔されることなく治療が可能です。従来の熱凝固療法では血管によって熱が逃げてしまい治療が困難だったり、血管や胆管、神経などのタンパク質構造が熱で変性・損傷してしまったりするリスクがありましたが、IREではこれらの構造を比較的温存できると期待されています。また、熱による周辺組織への影響や皮膚の熱傷といった副作用を防ぐこともできます。

一方でいくつかの欠点も存在します。熱凝固による組織変性がないため、治療後の組織変化が少なく、従来のCTやMRI、造影超音波などの画像診断で治療範囲を正確に評価するのが難しい場合があります。特に血管が温存されるため、血流が残存する領域の評価には注意が必要です。また、高電圧電流を使用することに起因する欠点として、前述のように筋肉の痙攣や不整脈、てんかん発作のリスクがあり、全身麻酔、筋弛緩剤、心拍同期システムが必須となります。さらに、治療効果の範囲は周囲の組織の電気伝導率に大きく影響されるため、例えば腎臓治療における尿の存在のように、伝導率が不均一な部位では効果範囲が予測しにくくなることがあります。体内に金属ステントなどがある場合、電流が集中して重篤な損傷を引き起こす危険性も指摘されており、胆管ステント留置症例で血管や腸管への穿孔といった重篤な合併症の報告もあります。

日本での臨床利用の現状

日本においては、2017年時点では不可逆電気穿孔法は公的医療保険の適用外となっており、「自由診療」扱いです。そのため治療費は高額（当時の情報では230万円程度）であり、治療を受けられる医療機関も限られています。現状では、特定の医療機関が主導する臨床研究として、海外メーカー（AngioDynamics社）の医療機器を用いた試験が行われています。しかし、使い捨ての電極針などの医療機器費用に対するメーカーなどからの支援が得られにくく、患者の自己負担が大きい状況です。また、全身麻酔や筋弛緩剤、複雑な心拍同期システムが必要となることも、ラジオ波焼灼術などの他の局所療法と比較して費用が高額になる要因となっています。

歴史が浅く、まだ普及の途上にある治療法であり、今後の研究開発や臨床経験の蓄積によって、さらに安全かつ効果的な治療へと発展していくことが期待されています。

参考文献

森安史典. “第12回 肝がん治療の最先端技術！ナノナイフの可能性”. 2017年6月18日閲覧。

関連項目

電気穿孔法
絶縁破壊
細胞膜

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