免疫複合体

免疫複合体

「免疫複合体」とは、生体内で抗原と抗体が特異的に結合することで形成される分子の集合体を指します。抗原抗体複合体や抗原結合抗体とも呼ばれます。この複合体の形成は、生体防御機構における重要なステップの一つです。形成された免疫複合体は、その後の免疫応答の方向性を決定づける様々なプロセスへと移行します。

形成とその後の運命

抗原と抗体が結合して免疫複合体が形成されると、補体経路の活性化、オプソニン化（食細胞による認識・貪食を促進する過程）、食作用による異物の除去、あるいはプロテアーゼによる分解といった一連の生体応答が引き起こされます。また、興味深い機能として、赤血球の表面に存在するCR1受容体が、補体成分C3bによって覆われた免疫複合体に結合し、主に肝臓や脾臓といった、異物を取り除く機能を持つ臓器内の食細胞へ輸送する役割を担います。免疫複合体が食細胞に受け渡された後、赤血球は再び血流に戻ります。このメカニズムは、血中の免疫複合体を効率的にクリアランスするために重要です。

サイズ、形状と機能の関係

免疫複合体のサイズや形状は、結合する抗原と抗体の比率によって大きく異なります。この違いが、その後の免疫応答や生体への影響を決定します。免疫細胞の表面には、「Fc受容体（FcR）」と呼ばれる膜結合性の分子が多数存在します。これは抗体の定常領域（Fc領域）に結合する受容体です。多くのFcRは単一の抗体に対する親和性が低いという特徴を持っています。そのため、細胞が外部からのシグナルを受け取り、細胞内の情報伝達経路を開始するためには、複数の抗体を含む大きな免疫複合体が結合することが必要となります。複数の免疫複合体が細胞表面に集まって結合することは、「アビディティ」（結合力の総和）を増大させ、より強固で安定した結合を可能にします。このような仕組みを通じて、免疫細胞は単なる抗原の存在だけでなく、抗原に対する抗体応答がどの程度進行しているかを感知し、不用意な細胞活性化を防ぎつつ、適切なタイミングで強力な免疫応答を開始することができるのです。

疾患との関連

免疫複合体は通常、速やかに排除されますが、様々な要因により適切に処理されずに体内の器官に沈着することがあります。この沈着が、組織の障害や炎症を引き起こし、特定の疾患の原因となる場合があります。免疫複合体による組織傷害は、Gell-Coombs分類におけるIII型アレルギー反応、あるいはIII型過敏症として知られています。これは、沈着した免疫複合体が補体を活性化し、炎症反応を惹起することで組織に損傷を与える病態です。関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群といった、自己の組織を攻撃してしまう自己免疫疾患では、免疫複合体の体内組織への沈着が病態の重要な特徴となっていることがしばしばあります。また、全身性エリテマトーデスなどの疾患では、免疫複合体が分解されずに免疫細胞の表面に蓄積する現象が病態と関連していることが示されています。

主要な機能

免疫複合体は、病態との関連だけでなく、正常な免疫応答の調節においても多様な役割を果たしています。

抗体産生の調節

免疫複合体は、抗体産生の量を適切に調節する役割を担うことがあります。B細胞は、その表面にB細胞受容体（BCR）を発現しており、この受容体への抗原の結合がB細胞を活性化する初期シグナルとなります。一方で、B細胞はFcγRIIbというIgGの定常領域に結合する低親和性の受容体も発現しています。IgGから構成される免疫複合体がFcγRIIbに結合すると、BCRを介した活性化シグナルとは異なる抑制性のシグナルが伝達され、B細胞のアポトーシス（プログラムされた細胞死）を誘導することがあります。B細胞が活性化して分化した形質細胞もFcγRIIbの発現を続けるため、IgG免疫複合体は既に大量に産生されたIgGに対するネガティブフィードバックとして働き、過剰な抗体産生を抑制する機能を持っていると考えられています。

樹状細胞やマクロファージの活性化

免疫複合体、特にIgGを含むものは、樹状細胞やマクロファージといった食細胞の活性化や機能調節において重要な役割を果たします。免疫複合体は、抗原単独で提示されるよりも効率的に樹状細胞の成熟を促進することが知られています。樹状細胞やマクロファージに発現するFcγRの多くは、単一の抗体ではなく、複数の抗体を含む免疫複合体が結合することで初めて効果的なシグナル伝達経路を開始するように設計されています。免疫複合体がこれらの細胞表面のFcγRに結合すると、抗原の取り込み（エンドサイトーシス）、細胞内での抗原プロセシング（分解・処理）、処理された抗原を内包する小胞の成熟、そして最終的な樹状細胞やマクロファージ自身の活性化が著しく促進されます。樹状細胞やマクロファージには活性化シグナルを伝えるFcγRと抑制シグナルを伝えるFcγRなど、いくつかの異なるクラスのFcγRが存在し、それぞれが単一の抗体や免疫複合体に対して異なる親和性を示します。これにより、細胞の応答は細かく微調整され、その後の免疫応答、例えばIgG抗体の濃度なども精緻に制御されます。免疫複合体が樹状細胞の膜結合型受容体に結合し、細胞内に取り込まれる（インターナリゼーションされる）過程は、抗原提示プロセスを開始させます。これにより、樹状細胞はヘルパーT細胞などのT細胞を活性化する能力を獲得します。したがって、免疫複合体はT細胞の活性化を増強する効果も持っていると言えます。

オプソニン化免疫複合体の除去

古典的な（type I）Fc受容体が免疫複合体によって活性化されると、IgGによってオプソニン化された（IgGが表面に結合して目印となった）異物や細胞、あるいは過剰な免疫複合体そのものを除去するための反応カスケードが開始されます。食作用を媒介するFcRには活性化型と抑制型がありますが、特に活性化型FcRを介したIgGオプソニン化標的の取り込みは、効率的な細胞応答を誘導します。IgG免疫複合体が複数の古典的FcRに結合し、細胞表面でクラスターを形成すると、ITAM（Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif）と呼ばれる、受容体分子の細胞質領域に存在する特定の配列を持つモチーフを介したシグナル伝達経路が開始されます。免疫複合体によるFcRのクラスター形成に続いて、ITAMの特定のチロシン残基がリン酸化されます。このITAMのリン酸化が、細胞の活性化を媒介する炎症性シグナルを細胞内部に伝え、最終的にはオプソニン化された免疫複合体や標的細胞の効率的な取り込み・分解・除去へと繋がるのです。

まとめ

免疫複合体は、単に抗原と抗体が結合した分子集合体というだけでなく、その後の免疫応答の運命を左右し、炎症や細胞活性化を精密に制御する多機能な分子実体です。正常な生体防御に不可欠な役割を担う一方で、そのクリアランス機構が破綻すると、様々な自己免疫疾患やアレルギー性疾患の原因ともなり得ます。その形成、構造、機能、そして病態との関連性の理解は、免疫学における重要な課題であり、新たな治療法の開発にも繋がる知見をもたらしています。

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