肝毒性

肝毒性と薬剤性肝障害

肝毒性とは、化学物質が肝臓に損傷を与える性質のことです。薬剤性肝障害（薬物性肝障害）は、薬剤によって引き起こされる急性または慢性の肝疾患を指します。肝臓は体内の化学物質の代謝と排出において中心的な役割を果たしているため、薬剤の毒性影響を受けやすい臓器です。

原因物質

肝毒性を引き起こす物質は多岐に渡ります。

医薬品: アセトアミノフェン（過剰摂取時）、ハロタンなど、多くの医薬品が肝障害を引き起こす可能性があります。900種類以上の薬剤が肝障害の関与を示唆されており、医薬品開発における大きな問題となっています。
化学物質: 実験室や工場で使用される化学物質、四塩化炭素なども肝毒性を示す場合があります。
天然化学物質: ミクロシスチンなどの天然毒素も肝障害の原因となります。
ハーブや漢方薬: カヴァ、ヒレハリソウ（ピロリジジンアルカロイドを含む）、黄芩など、一部のハーブや漢方薬にも肝毒性があることが知られています。
工業毒: ヒ素、塩化ビニルなど、産業廃棄物や環境汚染物質も肝障害のリスクを高めます。

薬物有害反応は、タイプA（薬理作用による予測可能な反応）とタイプB（特発性の予測不能な反応）に分類されます。タイプAは用量依存性が高く、毒性メカニズムが比較的明らかです。一方、タイプBは用量依存性がなく、予測が困難なため、市場撤退薬の原因となるケースが多いです。トログリタゾンやトロバフロキサシンなどがその例として挙げられます。

特定の薬剤による肝毒性

いくつかの薬剤群について、肝毒性の発現メカニズムや臨床症状を詳しく見ていきましょう。

解熱鎮痛薬

アセトアミノフェン: 過剰摂取が急性肝不全の主要因です。肝臓の酵素によって生成される毒性代謝物（NAPQI）が、グルタチオンによる解毒を上回ると肝細胞障害を引き起こします。アセチルシステインの投与は、NAPQIの捕捉による肝障害の軽減に有効です。
* NSAID: イブプロフェン、ジクロフェナクなど、一部のNSAIDは用量依存性または特発性の肝障害を引き起こす可能性があります。

糖質コルチコイド

長期使用による肝臓の肥大や脂肪変性症を引き起こす可能性があります。

イソニアジド

結核治療薬として広く使用されますが、一部の患者で肝酵素の上昇や重度の肝毒性を引き起こす可能性があります。

その他の薬剤

ケトコナゾール（抗真菌薬）、ヒドラジン誘導体（イプロニアジドなど）、一部の抗生物質なども肝毒性の可能性があります。

天然産物

α-アマニチン（キノコ）、カヴァ、アフラトキシン（カビ）、ピロリジジンアルカロイド（一部の植物）、緑茶抽出物など、様々な天然産物にも肝毒性のあるものが存在します。

代替医療

アキーの実、ハッカクレン、カヴァの葉、ヒレハリソウなど、一部の代替医療にも肝毒性に関する報告があります。中国漢方薬の一部も注意が必要です。

発症機序

肝臓は、消化管から直接血液を受け取るため、薬物や毒素の影響を受けやすい臓器です。肝毒性の発症メカニズムには、ミトコンドリアの損傷、酸化ストレス、胆汁酸の蓄積などがあります。クッパー細胞、伊東細胞、白血球なども関与します。

肝臓における薬物代謝

肝臓は、薬物の代謝において中心的な役割を担います。薬物の代謝は、第1相反応と第2相反応の2段階に分けられます。シトクロムP-450酵素群が重要な役割を果たしており、遺伝的多様性、酵素活性変化、競合阻害などが薬物相互作用や肝毒性に関与します。

肝障害の分類

肝障害は、ALT、ALP、ビリルビンの上昇などによって診断されます。肝細胞型、胆汁型、混合型などがあります。病理組織学的には、区域壊死、肝炎、胆汁鬱滞、脂肪症、肉芽腫、血管病変、新生物など様々なパターンが認められます。

診断

肝毒性の診断は、原因物質の特定が困難な場合があり、CIOMS/RUCAM尺度などの臨床尺度が用いられます。

治療

原因となる薬剤の中止が基本です。重症例では肝移植が必要となる場合もあります。

予後

血清ビリルビンの著しい上昇は予後不良を示唆します。高齢者、女性、高ASTは予後不良因子となります。

市場撤退薬

トログリタゾン、ブロムフェナク、トロバフロキサシンなど、多くの薬剤が肝毒性のために市場から撤退しています。

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