自然リンパ球

自然リンパ球（ILC）

自然リンパ球（Innate Lymphoid Cells, ILC）は、共通のリンパ系前駆細胞（CLP）から分化する自然免疫系の細胞群です。これらの細胞は、感染や組織の損傷などの刺激に反応して、様々なサイトカインや化学伝達物質を迅速に放出することで、自然免疫応答の中心的な役割を担います。同時に、獲得免疫細胞との相互作用を通じて、より特異的な免疫反応の誘導や調節にも深く関わっています。ILCは主に体内組織、特に消化管や気道などの粘膜表面に多く局在しており、これらの部位の免疫防御や組織の恒常性維持に重要な働きをしています。末梢血中にはまれにしか存在しません。一般的なリンパ球であるB細胞やT細胞とは異なり、ILCは抗原特異的な受容体を持たず、形態も通常のリンパ球とは異なります。

分類

ILCは、その発生経路、細胞表面のマーカー、そして産生するサイトカインの種類に基づいて分類されます。当初は主に3つのグループに分けられていましたが、その後の研究により、より詳細な分類として以下の5つの主要な集団が認識されるようになりました。

• - NK細胞（Natural Killer cells）
• - ILC1
• - ILC2
• - ILC3
• - LTi細胞（Lymphoid tissue inducer cells）

これらのILCサブタイプへの分化は、サイトカインやノッチリガンドなどの微小環境因子、そして特定の転写因子の発現によって制御されます。成熟したILCは、産生するサイトカインのパターンにおいて、獲得免疫系のヘルパーT細胞に類似した機能を持つと考えられています。例えば、ILC1やNK細胞はTh1細胞に、ILC2はTh2細胞に、ILC3やLTi細胞はTh17細胞にそれぞれ対応するようなサイトカインを放出します。

各グループの特徴

グループ1（NK細胞とILC1）
インターフェロンγ（IFN-γ）や腫瘍壊死因子（TNF）といった1型サイトカインを産生します。NK細胞は主に血液中を循環し、ウイルス感染細胞や腫瘍細胞を直接殺傷する細胞傷害性を持っています。一方、ILC1は組織に常在し、細胞傷害性は低いかほとんどなく、主にサイトカイン分泌によりウイルスや一部の細菌感染防御に関わります。両細胞ともT-bet転写因子を必要としますが、NK細胞はEomesも発現するのに対し、ILC1は発現しないなどの違いで区別されます。

グループ2（ILC2）
IL-4、IL-5、IL-9、IL-13、アンフィレグリンなどの2型サイトカインを産生します。IL-25、TSLP、IL-33などのサイトカインに応答して活性化され、主に組織に常在して寄生虫感染に対する免疫応答やアレルギー反応に関与します。肺、皮膚、腸などの組織に多く存在し、RORαやGATA3といった転写因子がその発生と機能に重要です。自然型ILC2（nILC2）と炎症型ILC2（iILC2）といった亜集団も存在します。

グループ3（ILC3とLTi細胞）
IL-17AやIL-22を産生することを特徴とし、転写因子RORγtに依存します。NK細胞とは異なり細胞傷害性はなく、主に細胞外細菌や真菌に対する防御に関与します。腸内細菌叢の恒常性維持やTh17細胞応答の調節に重要な役割を果たし、腸粘膜に豊富に存在します。LTi細胞はILC3グループの一部と見なされることが多く、リンパ組織の発生や構造維持に必須の細胞群です。胚発生期にリンパ節などの二次リンパ組織形成を促進する重要な働きをします。

発生と組織移行

ILCはリンパ系の共通前駆細胞（CLP）から段階的に分化します。この過程では、ID2などの転写因子が、他のリンパ球系統（B細胞やT細胞）への分化を抑制し、ILC系列へのコミットメントを促進します。ILCの発生は、T細胞やB細胞に見られる抗原受容体遺伝子の再編成（RAG依存的）を伴わず、サイトカイン受容体を介したシグナル伝達に依存しています。ILCの様々なサブタイプは共通の中間前駆細胞を経て分化すると考えられており、細胞が受ける微小環境からのシグナルが、最終的にどのサブタイプになるかを決定します。ILCの主な起源は胎児期には肝臓、成人期には骨髄ですが、分化・成熟の一部は末梢組織でも起こりうる可能性が示唆されています。発生場所を離れたILCは、特定の接着分子やケモカイン受容体を手がかりに、標的となる組織へと移動して定着します。

生理的機能

ILCは全身の様々な組織、特に粘膜バリアにおいて広範な生理機能を果たしています。病原体の侵入をいち早く感知し、サイトカインを放出することで免疫応答の初期段階を誘導します。また、他の免疫細胞や非免疫細胞との複雑な相互作用を通じて、組織の恒常性維持、炎症反応の調節、組織の修復や再生、代謝の調節などにも深く関与しています。ILCの機能は存在する組織の微小環境によって大きく影響され、多様なエフェクター機能を発揮します。

例えば、ILC2は寄生虫感染時に2型免疫応答を誘導し、IL-13などを介して腸管上皮の再構築や粘液産生を促し、寄生虫の排出を助けます。同時に、上皮細胞の成長因子（AREG）を産生して組織損傷の修復もサポートします。腸管においては、ILC3が最も多く存在し、腸内細菌叢との相互作用を通じてIL-22などを産生し、上皮バリア機能の維持や抗菌ペプチドの誘導により恒常性を保ちます。LTi細胞はリンパ組織の構造維持に不可欠で、免疫記憶の形成にも関与します。ILCは腫瘍免疫にも関与し、ILC1やNK細胞は抗腫瘍作用を持つ一方、ILC2やILC3は腫瘍の種類や微小環境によっては腫瘍の成長を促進する可能性も指摘されています。

病態との関連

ILCの機能異常や数の変化は、様々な疾患の発症や進行に関わることが分かっています。

• - アレルギー疾患: 喘息やアレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎などにおいて、特にILC2の数の増加や過剰な活性化が病態に深く関与しています。ILC2が放出する2型サイトカインが炎症を引き起こし、疾患の重症度と相関することが多いです。
• - 自己免疫疾患: NK細胞の機能調節異常は、多発性硬化症や全身性エリテプトーデスなどの自己免疫疾患に関連が示唆されています。ILC全体を標的とすることが、新たな治療法開発に繋がる可能性があります。
• - 炎症性腸疾患（IBD）と腸管癌: クローン病などのIBDでは、ILC1やILC3の数の増加やバランス異常が報告されています。慢性的な炎症がILCの表現型を変化させ、腸管癌のリスク上昇に関わる可能性も示唆されています。
• - 肝疾患と肥満: 肝臓のILC1は慢性肝炎に関与し、ILC2は肝線維化や肝癌の進行に関わる可能性が指摘されています。脂肪組織におけるILC（特にILC2とILC1）は代謝恒常性の維持に重要であり、その調節不全が肥満やメタボリックシンドロームに関連すると考えられています。

可塑性

ILCサブセットの分類は明確な枠組みを提供しますが、ILCは環境に応じてその表現型や機能を変化させる「可塑性」を持つことが明らかになっています。特定のサイトカインや微小環境因子の刺激を受けることで、あるサブセットが別のサブセットに変換しうる能力があるのです。例えば、慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者の肺では、ILC2がIL-12やIL-18の刺激を受けてILC1様の細胞に変化し、炎症を増悪させることが報告されています。このような可塑性は、免疫系が多様な状況に柔軟に対応するために重要であると考えられますが、疾患においては病態の進行に関わる場合もあります。ILCの可塑性のメカニズムを詳細に理解することは、疾患治療の新たな標的を見出す上で重要な研究分野となっています。

自然免疫と獲得免疫の境界

ILCの発見と機能解析は、従来の自然免疫系と獲得免疫系の明確な区別を再考させる契機となりました。ILCは自然免疫細胞として迅速な応答を行いますが、同時に獲得免疫応答の誘導や調節にも関与し、特定の条件下では記憶様の特徴を示すことも示唆されています。これにより、両免疫系の境界はより曖昧になりつつあり、免疫細胞の分類や相互作用に関する理解が深まっています。

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