インターフェロンγ

インターフェロンγ (IFN-γ)

インターフェロンγ（IFN-γ）は、免疫系において極めて重要な役割を果たすサイトカインの一種です。可溶性の二量体型タンパク質であり、インターフェロンファミリーの中で唯一のII型に分類されます。当初は「免疫インターフェロン」と呼ばれ、E. F. Wheelockによって、植物由来の物質（フィトヘマグルチニン）で刺激されたヒト白血球が産生する物質として初めて報告されました。その後、抗原刺激を受けたヒトリンパ球や、特定の病原体（ツベルクリン）に感作されたマウスのリンパ球からも産生されることが確認され、ウイルスの増殖を抑制する効果があることも示されました。これらの初期の発見は、現在広く結核の診断に用いられているIFN-γ遊離試験の原理の基礎となっています。ヒトにおいてIFN-γタンパク質をコードしているのはIFNG遺伝子です。

機能

IFN-γは、ウイルスや一部の細菌、さらには原生動物といった細胞内寄生体に対する自然免疫および獲得免疫応答の両方において中心的なサイトカインです。免疫細胞であるマクロファージを活性化する強力な因子であり、抗原提示に不可欠なMHCクラスII分子の細胞表面での発現を誘導する働きも担います。IFN-γの発現や機能に異常が生じると、多くの自己炎症性疾患や自己免疫疾患の発症に関与することが知られています。IFN-γの重要な役割の一つにウイルスの複製を直接的に阻害することがありますが、それ以上に、免疫応答全体を刺激し、精密に調節する効果が最も重要視されています。

自然免疫応答の初期段階では、主にナチュラルキラー（NK）細胞やナチュラルキラーT（NKT）細胞といったリンパ球によって産生されます。抗原に対する特異的な免疫応答が確立された後には、ヘルパーT細胞の一種であるCD4+ Th1細胞や、細胞傷害性T細胞（CTL）を含むエフェクターT細胞から大量に放出されます。また、非細胞傷害性の自然リンパ球（ILC）もIFN-γを産生することが報告されています。

構造と受容体結合

IFN-γの単量体は、6本のαヘリックスからなる構造的なコア領域と、フォールディングしていない柔軟なC末端領域から構成されています。生物学的な活性を持つのは二量体形態であり、2つの単量体が互いに逆向きになり、かみ合うように結合することで形成されます。

細胞がIFN-γに応答するためには、その細胞表面にある特定の受容体との結合が必要です。IFN-γの受容体は、IFNGR1とIFNGR2という2つのサブユニットからなるヘテロ二量体です。IFN-γがこの受容体に結合すると、細胞内のJAK-STAT経路が活性化されます。この経路は、MHCクラスII分子をはじめとする多くの「インターフェロン誘導遺伝子」の発現を促進する主要なシグナル伝達経路です。

興味深いことに、IFN-γは細胞表面に存在するヘパラン硫酸という糖鎖にも結合することが知られています。多くのタンパク質ではヘパラン硫酸への結合がその生物学的活性を促進しますが、IFN-γの場合は逆に、ヘパラン硫酸への結合によってその活性が阻害されるという特徴があります。IFN-γのヘパラン硫酸への親和性は、全長タンパク質のC末端側から17アミノ酸を除去した領域に存在し、特にD1およびD2と呼ばれる2つの塩基性アミノ酸クラスターがヘパラン硫酸との相互作用に関与しています。ヘパラン硫酸が存在しない場合、D1配列はIFN-γと受容体との複合体形成を促進する効果があることも示されています。ヘパラン硫酸とIFN-γの相互作用の生理的な重要性はまだ完全には解明されていませんが、D1クラスターへのヘパラン硫酸の結合がIFN-γをプロテアーゼによる分解から保護している可能性が指摘されています。

生物学的活性

IFN-γは、Th1細胞や細胞傷害性T細胞、マクロファージ、粘膜上皮細胞、NK細胞など、多様な免疫細胞や非免疫細胞から分泌されます。初期の自然免疫応答においては、プロフェッショナル抗原提示細胞に対する重要な自己分泌シグナルとして機能し、獲得免疫応答においては、周囲の細胞に作用する傍分泌シグナルとして重要な役割を担います。IFN-γの産生は、IL-12、IL-15、IL-18といったサイトカインや、I型インターフェロンによって誘導されます。IFN-γは唯一のII型インターフェロンであり、I型インターフェロンとは抗原性や、酸に対する安定性（I型は安定ですが、IFN-γは不安定です）といった性質が異なります。

IFN-γは、その強力な抗ウイルス作用、免疫調節作用、そして抗腫瘍作用によって特徴づけられます。細胞レベルでは、最大で30種類もの遺伝子の転写活性を変化させることが可能であり、NK細胞の活性亢進や、細菌感染に対する肺胞マクロファージの準備状態を高めるなど、多様な生理的応答を引き起こします。特にTh1細胞を定義づける主要なサイトカインであり、Th1細胞自身がIFN-γを分泌することで、まだ分化していないCD4+ T細胞（Th0細胞）をさらに多くのTh1細胞へと分化させるポジティブフィードバックループを形成する一方、Th2細胞への分化は抑制します。

妊娠における活性

マウスを用いた研究では、子宮内のナチュラルキラー細胞が高レベルのIFN-γを含む化学誘引物質を分泌することが観察されています。IFN-γは母体のらせん動脈を拡張させ、血管壁を薄くすることで、妊娠初期の着床部位への血流を増加させます。この血管のリモデリングは、胎盤が子宮組織に侵入し、栄養を取り込む過程を助けると考えられています。IFN-γを欠損させたノックアウトマウスでは、妊娠によって引き起こされる脱落膜動脈の正常な変化が起こらず、脱落膜における細胞数の異常な減少や壊死が確認されています。ヒトにおいては、血中のIFN-γレベルが高いことが流産のリスク増加と関連があるという報告があります。過去に自然流産の経験がある女性は、流産経験のない女性と比較してIFN-γレベルが高いことが相関研究で示されています。IFN-γが胎盤の栄養芽層に対して細胞毒性を持つ可能性があり、これが流産を引き起こす要因の一つである可能性が示唆されていますが、因果関係を証明する研究は倫理的な理由から行われていません。

治療への応用と生産

組換え型のヒトIFN-γは高価な生物学的製剤であり、治療目的で広く研究・利用されています。大腸菌や酵母、植物、昆虫、哺乳類細胞など、様々な発現システムを用いて生産されています。特に大腸菌で発現させた組換えヒトIFN-γは「ACTIMMUNE」という商品名で市販されていますが、原核生物由来のため糖鎖修飾を受けておらず、生体内での半減期が短いという欠点があります。また、細菌からの精製過程も高コストとなる傾向があります。他の発現系、例えば酵母のPichia pastorisなども試みられていますが、十分な収量が得られていない場合もあります。

インターフェロンガンマ-1bは、慢性肉芽腫症（CGD）と大理石骨病の治療薬としてアメリカ食品医薬品局（FDA）の承認を得ています。CGDの患者に対しては、IFN-γが好中球の酸化代謝を改善し、カタラーゼ陽性細菌に対する殺傷能力を高めることで効果を発揮します。

一方で、特発性肺線維症（IPF）の治療薬としては承認されていません。過去には、特定の企業がIPFに対する延命効果や死亡率低下を示唆する臨床試験結果を発表しましたが、後にデータ操作の疑いが持たれ、関係者が有罪判決を受けるという出来事がありました。この件は、科学的なデータ発表における倫理的な問題として広く知られています。

その他の疾患に対する応用も研究されています。フリードライヒ運動失調症に対する予備的な研究では、短期間（6ヶ月未満）の治療では効果が確認されませんでしたが、トルコの研究者からは6ヶ月以上の治療で患者の歩行や姿勢に有意な改善が見られたという報告があります。また、公的な承認は得られていませんが、中等症から重症のアトOPy性皮膚炎患者に対して有効性が示唆されています。特に、単純ヘルペスウイルス（HSV）などの感染を起こしやすい、IFN-γの発現が低下している患者においては、組換えIFN-γによる治療が有望視されています。

免疫療法における可能性

IFN-γは、がん細胞に対して増殖を抑制する作用を持つとともに、MHCクラスIおよびII分子の発現を増加させることで、免疫細胞によるがん細胞の認識と排除を促進する効果があります。また、フィブロネクチンというタンパク質の発現を増加させることで腫瘍組織の構造を変化させ、転移を抑制する可能性も示されています。

現時点では、IFN-γ単独または他の薬剤との併用で、特定のがんに対する免疫療法として正式に承認されているものはありません。しかしながら、膀胱がんやメラノーマの患者において、IFN-γの投与が生存率の改善と関連していることが観察されています。最も有望な結果は、進行期（ステージ2・3）の卵巣がん患者で得られています。がん細胞を用いたin vitro研究では、IFN-γの抗増殖作用が、アポトーシス（プログラムされた細胞死）やオートファジーといったメカニズムを介して細胞の成長を阻害したり死滅させたりすることが確認されています。しかし同時に、CD8陽性リンパ球から分泌されるIFN-γが、卵巣がん細胞上でPD-L1という分子の発現を増加させ、腫瘍の成長を促進する可能性も報告されており、がんにおけるIFN-γの作用は複雑であることが示唆されています。哺乳類細胞で発現させ、適切な糖鎖修飾を受けた組換えヒトIFN-γは、大腸菌で生産された未修飾のものと比較して、治療効果が高い可能性が示唆されています。

その他の疾患との関連と調節

IFN-γは、シャーガス病など特定の細胞内病原体に対する免疫応答に重要な役割を担います。また、脂漏性皮膚炎といった皮膚疾患への関与も明らかになっています。

単純ヘルペスウイルス（HSV）感染に対しては、IFN-γが強力な抗ウイルス効果を発揮します。HSVが感染細胞の核内へ移動するために利用する微小管構造を破壊することで、HSVの複製を阻害することが知られています。アシクロビル耐性のヘルペスウイルスに感染させたマウスを用いた研究では、IFN-γ治療がウイルス量を大幅に減少させることが示されています。このヘルペスウイルスに対するIFN-γの複製阻害機構はT細胞に依存しないため、T細胞の機能が低下している患者に対しても有効な治療法となりうる可能性があります。

クラミジア感染に対する宿主細胞の応答もIFN-γの影響を受けます。ヒトの上皮細胞では、IFN-γはインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼという酵素の発現を促進し、細胞内のトリプトファンを枯渇させることでクラミジアの複製を妨げます。一方、齧歯類の上皮細胞では、クラミジアの増殖を阻害するGTPアーゼというタンパク質の発現を増加させます。しかし、クラミジアもまた、ヒトおよび齧歯類の宿主細胞の応答から逃れるためのメカニズムを進化させていることがわかっています。

IFN-γの発現は、いくつかのメカニズムによって厳密に調節されています。IFN-γをコードするmRNAの5'非翻訳領域（UTR）に存在するシュードノット構造や、マイクロRNAであるmiR-29が、直接的または間接的に発現レベルに影響を及ぼします。さらに、T細胞においては、GAPDHという代謝酵素がIFN-γ mRNAの3' UTRに結合することで、翻訳（タンパク質合成）を阻害するというユニークな調節機構も確認されています。

IFN-γは、その多様な機能と複雑な調節機構により、免疫応答の中心を担うサイトカインであり、基礎研究から臨床応用まで、幅広い分野で注目されています。

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