骨髄線維症

骨髄線維症（こつずいせんいしょう）

骨髄線維症（Myelofibrosis）は、血液を作り出す場所である骨髄が異常に硬く（線維化）なってしまい、正常な血液細胞が十分に作れなくなる病気です。これは厚生労働省によって難病として指定されている疾患の一つです。

分類

骨髄線維症には、原因が特定できない「特発性骨髄線維症」（または原発性骨髄線維症）と呼ばれるものと、他の病気が原因となって起こる「二次性骨髄線維症」があります。二次性は、白血病などの血液の腫瘍、膠原病、骨の病気、がんの転移など、様々な基礎疾患に伴って発症します。

特発性骨髄線維症は、造血幹細胞という血液細胞のもとになる細胞に遺伝子の変化が起こり、特定の種類の血球（主に巨核球）が異常に増殖することから始まります。この点では、同じく造血幹細胞レベルの異常な細胞増殖を特徴とする真性多血症や本態性血小板血症と本質的に似ており、これらと共に「骨髄増殖性疾患」というグループに含まれます。二次性の骨髄線維症は原因となる病気によって多様な特徴を示すため、ここでは主に特発性骨髄線維症について解説します。

概要

この病気は、骨髄の線維化、脾臓の腫れ（脾腫）、末梢血中に未熟な血液細胞が現れる白赤芽球症（leukoerythroblastosis）、そして骨髄以外の場所で血液が作られる髄外造血（extramedullary hematopoiesis）を主な特徴とします。病気の初期には軽い貧血が見られることが多いですが、進行すると貧血は重くなり、血小板も減少してきます。

骨髄の線維化は、線維芽細胞という種類の細胞が異常に増えることによって起こります。興味深いのは、この増えている線維芽細胞自体は正常な細胞であり、異常な巨核球などの血球から分泌される化学物質（サイトカイン）に刺激されて、反応的に増殖していると考えられている点です。これらの異常な巨核球などは、先述の造血幹細胞の異常なクローンから生じたものです。

骨髄での造血機能が低下すると、体は補おうとして骨髄以外の臓器、特に肝臓や脾臓で血液を作り始めます（髄外造血）。このため、肝臓や脾臓が大きく腫れてきます。特に脾臓の腫れはほとんどの患者さんに見られ、お腹の大部分を占めるほど巨大になることもあります。

髄外造血の結果、健康な人の末梢血（手足などの血管を流れる血液）には通常見られない赤芽球や骨髄芽球といった未熟な血液細胞が現れることがあります。これが白赤芽球症と呼ばれる現象です。

病因

骨髄の線維化を引き起こす線維芽細胞の増殖は反応性のものであり、その原因は異常な血球からのサイトカイン刺激と考えられています。しかし、なぜその異常な血球が発生するのか、根本的な原因はまだ完全には解明されていません。特発性骨髄線維症の患者さんの約半数で、「JAK2」という遺伝子に変異（JAK2V617F変異）が見つかっており、これが病気の発症に深く関わっている可能性が指摘されています。

症状

診断された時点では、特に自覚症状がないことも珍しくありません。脾臓の腫れや、健康診断などでの血液検査の異常をきっかけに発見されることが多いです。

病気の初期に現れやすい症状としては、貧血による動悸、息切れ、全身の倦怠感などがあります。病気が進行すると貧血はさらに悪化し、症状も強くなります。また、巨大になった脾臓によるお腹の張りや圧迫感、食欲不振、脾臓への血流障害による腹部の強い痛み（脾梗塞）などが起こることもあります。

検査

診断のためには、いくつかの検査が行われます。まず、血液検査で貧血や異常な血球の有無を調べます。次に、脾臓や肝臓の腫れを確認するために、CTやMRI、超音波検査といった画像検査を行います。

骨髄の状態を詳しく調べるためには骨髄検査が不可欠です。骨髄に針を刺して細胞を採取しようとしても、線維化が進んでいるため液体が取れにくい（ドライタップと呼ばれる状態）ことがしばしばあります。線維化の程度や細胞の状態を正確に評価するためには、骨髄組織の一部を採取する骨髄生検が必要になります。線維化の進み具合にはムラがあるため、診断を確実にするために複数の場所で骨髄生検を行う場合もあります。

病理組織学的所見

顕微鏡で血液や骨髄を観察すると、この病気特有の変化が見られます。

末梢血では、貧血（通常は正球性正色素性）、未熟な赤血球や白血球（白赤芽球症）、そして特徴的な涙のしずくのような形をした赤血球（涙滴状赤血球）が認められます。貧血は病気の進行とともに悪化します。白血球数は軽度に増加していることが多いですが、減少することもあります。血小板は初期には増加傾向を示すことが多いですが、進行すると減少します。また、血小板の形がいびつになったり、機能が低下したりすること（巨大血小板や血小板機能低下）も見られます。

骨髄を観察すると、病気の極めて初期には造血細胞が過剰に増えている状態が見られることもありますが、この段階で病気が見つかることは稀です。通常、症状が現れて受診する頃には、骨髄は線維化が進み、正常な造血細胞が減少した状態になっています。同時に、形がいびつになった巨核球が増え、かたまりを作っている様子が見られます。骨の梁（骨梁）が増えていることも特徴です。

疫学

厚生労働省の研究班の調査によると、日本における特発性骨髄線維症の新しい患者さんは年間60～70人程度と推定されています。診断される年齢の中央値は65歳で、男性が女性よりやや多い傾向があります（男女比は約1.64:1）。ただし、欧米の研究では年間発症率が人口10万人あたり1人程度とする報告が多く、診断基準の適用に違いがあると考えられます。

診断基準

特発性骨髄線維症の診断は、厚生労働省による診断基準に基づいて行われます。主な基準は以下の通りです。

1. 臨床的な特徴: 徐々に進行する貧血と肝臓・脾臓の腫れが認められます。出血しやすい傾向、お腹の張り、発熱、全身の倦怠感、体重減少などがみられることもあります。進行すると、門脈圧亢進や腹水が現れることがあります。

2. 検査での特徴: 末梢血で白赤芽球症、涙滴状赤血球などの異常な形の赤血球、未熟な白血球（芽球）、巨大な血小板、巨核球などが確認されます。原因不明の血清LDH（乳酸脱水素酵素）の上昇や、画像検査での著しい肝臓・脾臓の腫れも重要な所見です。骨髄シンチグラフィーで、肝臓や脾臓への放射性物質の取り込みが増加していることもあります。骨髄穿刺で骨髄液が採取できない（ドライタップ）ことが多いのも特徴です。

3. 骨髄生検での特徴: 骨髄組織を調べると、形がいびつな巨核球の増加と骨髄の線維化、そして骨梁の増加が確認されます。

4. 二次性の除外: 他の病気が原因で骨髄線維症が起こっている可能性（二次性）がないことを確認します。

これらの基準のうち、1と2の所見から特発性骨髄線維症を疑い、3の骨髄生検で線維化を証明し、4で二次性の原因を除外することによって診断を確定します。

治療

骨髄線維症の根本的な治療法としては、健康な人の造血幹細胞を移植する同種造血幹細胞移植があります。しかし、この病気の患者さんは高齢であることが多いため、移植の対象となる方は限られます。比較的若い患者さんでも、予後不良の因子が少ない場合には移植をすぐには行わないことがあります。このため、多くの場合は、病気そのものを根治させるのではなく、合併症や症状を管理するための治療が中心となります。

貧血や脾臓の腫れ、血液検査での異常値を改善させる目的で、ステロイドやハイドレア、エトポシドなどの化学療法薬が用いられることがあります。また、タナゾールのような蛋白同化ホルモンや、メルファラン、サリドマイドなども効果があるとの報告があります。

重度の貧血や血小板減少に対しては、輸血が行われます。巨大な脾臓による強い症状や脾梗塞がある場合には、脾臓を摘出したり、脾臓に放射線を照射したりする治療も検討されますが、これらの治療によって貧血が悪化する可能性もあるため慎重に判断されます。

近年では、病気の原因の一つと考えられているJAK2遺伝子変異に関連する分子を標的とした新しい薬の研究が進んでいます。JAK1/JAK2を阻害するルキソリチニブというチロシンキナーゼ阻害薬が、特発性骨髄線維症の治療薬として2014年に日本で承認され、症状緩和や脾腫の縮小に効果を示しています。

予後

特発性骨髄線維症と診断された後の平均的な生存期間は5年から10年とされています。主な死因としては、感染症、病気が白血病に変化すること（白血化）、心臓病、脳血管障害などが挙げられます。

予後を予測する因子としては、Hb（ヘモグロビン）の値が低い貧血（10 g/dL未満）、発熱や体重減少といった全身症状が続くこと、末梢血中に未熟な白血病細胞（芽球）が1%以上出現すること、そして男性であることが挙げられます。これらの予後不良因子を1つ以下しか持たない患者さんの10年生存率は84%と比較的高いのに対し、2つ以上の因子を持つ患者さんでは31%と報告されており、因子の数によって予後が大きく異なることがわかります。

この病気から白血病へ変化する確率は30%以下ですが、もし白血病に移行した場合は予後が悪いとされています。

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