BRD4

BRD4の概要

BRD4（bromodomain containing 4）は、ヒトのBRD4遺伝子によって生成される重要なタンパク質です。これはBET（bromodomain and extraterminal domain）ファミリーに属し、他にBRD2、BRD3、BRDTといったメンバーが存在します。BRD4は、アセチル化されたリジン残基を認識する能力を持つ2つのブロモドメインを有しており、そのC末端には独特な伸びたドメインを持っています。これは他のBETファミリーのメンバーとは明確に異なる特徴です。

構造

BRD4の構造は、主にブロモドメイン1（BD1）およびブロモドメイン2（BD2）から成り立っています。これらのドメインは、4本のαヘリックスが2つのループによって接続されており、非常に特異な構造を形成しています。また、ET（extraterminal）ドメインは、3本のαヘリックスと1つのループからできています。BRD4のC末端はRNAポリメラーゼIIや転写伸長因子P-TEFbと相互作用し、遺伝子転写を促進する働きを持っています。

機能

BRD4の機能は多岐にわたります。有糸分裂の際には、染色体に対して結合を行うことが知られており、これはマウスにおけるMCAPタンパク質やヒトのBRD2、すなわちセリン/スレオニンキナーゼと相同です。これらのタンパク質には、クロマチンの標的化に寄与する保存された配列モチーフが含まれています。また、BRD4遺伝子はNUT正中線癌に関連するt(15;19)(q13;p13.1)と呼ばれる特定の遺伝子異常にも関与しています。この遺伝子には、異なるスプライシングバリアントが存在します。

がんにおける役割

BRD4はNUT正中線癌において中心的な役割を果たしており、これはBRD4遺伝子がNUT遺伝子に転座することによって発生します。さらに、BRD4はMycとともに、多発性骨髄腫や急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病など、さまざまな血液がんにおいて重要な腫瘍ドライバー遺伝子の発現を促進します。そのため、BRD4はBET阻害剤の主要なターゲットとなっており、過去に臨床試験でも評価されています。

相互作用

BRD4は多くのタンパク質と相互作用し、特にP-TEFbとの関係は重要です。P-TEFbとの相互作用によって、BRD4はRNAポリメラーゼIIのCTDをリン酸化し、転写活性を促進します。また、BRD4はGATA1、JMJD6、RFC1-5といった複数のタンパク質と結合することが確認されています。興味深いことに、BRD4はジアセチル化されたTwistタンパク質との相互作用にも関与しており、この結合を阻害するとbasal-like乳癌の進行が抑制されることが示されています。さらに、BRD4はMS417のようなさまざまな阻害剤とも相互作用し、特定の疾患に関連するNF-κBの活性を調節するとされています。加えて、BRD4はアパベタロン（RVX-208）と相互作用し、心血管疾患やアテローム性動脈硬化の治療に向けた研究が進んでいます。

このようにBRD4は、がんや転写調節において非常に複雑で重要な役割を担うタンパク質であり、今後の研究や治療への第一歩となる可能性を秘めています。

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