C-Jun N末端キナーゼ
c-Jun N末端キナーゼ（JNK）は、特定の転写因子であるc-Junに結合し、その活性化領域にあるセリン残基（63番と73番）をリン酸化する能力を持つプロテインキナーゼとして発見されました。この酵素は、細胞内で重要な情報伝達経路を担うMAPキナーゼ（MAPK）ファミリーの一員です。様々な細胞内外のストレス、例えばサイトカイン、紫外線照射、熱ショック、浸透圧ショックなどに応答して活性化されることが知られています。
JNKの活性化は、キナーゼドメイン内の特定のアミノ酸配列（Thr-Pro-Tyrモチーフ）にあるスレオニンとチロシンが二重にリン酸化されることによって起こります。このリン酸化は、MKK4とMKK7という2種類のMAPキナーゼキナーゼ（MAPKK）によって触媒されます。一方、JNKの不活性化は、特定のセリン/スレオニンホスファターゼやチロシンホスファターゼの働きによって制御されています。
JNKには複数のアイソフォームが存在します。ヒトでは、MAPK8、MAPK9、MAPK10という3つの異なる遺伝子から合計10種類ものアイソフォームが生まれます。これらの遺伝子からは、3'末端のコード領域のプロセシングの違いにより、分子量が約46 kDaまたは55 kDaのタンパク質が作られますが、これらの分子量による機能的な差はまだ詳しく分かっていません。さらに、JNK1（MAPK8）とJNK2（MAPK9）の遺伝子からは、選択的スプライシングによってJNK1-α、JNK1-β、JNK2-α、JNK2-βといったバリアントが生じます。これらのアイソフォーム間で基質となるタンパク質との相互作用に違いが見られることが報告されており、これはキナーゼドメイン内の特定のエクソンが相互排他的に利用されることに起因すると考えられています。
JNKアイソフォームの組織分布には特徴があります。JNK1とJNK2はほとんど全ての細胞や組織で広く見られます。一方、JNK3は主に脳に豊富に存在しますが、心臓や精巣でも検出されます。
JNKは多岐にわたる細胞機能に関与しています。炎症シグナル、細胞内の活性酸素種レベルの変化、紫外線といった多様なストレス刺激がJNKを活性化する引き金となります。この活性化メカニズムの一つとして、通常JNKの活性やその関連タンパク質の活性を抑制しているストレス応答性のプロテインホスファターゼが不活性化されることが挙げられます。
JNK1は、細胞のプログラムされた死であるアポトーシス、神経細胞の変性、細胞の分化や増殖、炎症応答、そしてAP-1転写因子を介したサイトカイン（例: RANTES, IL-8, GM-CSF）の産生など、重要なプロセスに関与します。
特にアポトーシスにおいては、JNKは中心的な役割を果たします。例えば、ニューロトロフィンが神経細胞上のp75NTR受容体に結合するとJNKシグナルが活性化され、発生期の神経細胞にアポトーシスを誘導することがあります。JNKは、一連の分子を介して転写因子p53を活性化し、p53がアポトーシス促進因子であるBaxの発現を誘導することで細胞死が始まります。一方で、別の受容体であるTrkAは、p75NTRを介したJNK経路によるアポトーシスを抑制する働きを持ちます。JNKはまた、アポトーシス促進性のタンパク質であるBimのスプライシングバリアントの一つ、Bim-ELを直接リン酸化し、その細胞死誘導活性を高めることも可能です。アポトーシスを効果的に誘導するためにはJNKの活性化が不可欠ですが、JNKの主要な標的であるc-Junは、常に細胞死に必要とされるわけではありません。
細胞のDNA修復機構においても、JNKは重要な役割を担います。真核生物のDNAはクロマチンとしてコンパクトに折りたたまれており、これはDNAを標的とする酵素が作用部位にアクセスする上での障害となり得ます。特にDNAの二本鎖切断（DSB）の修復には、クロマチン構造の一時的な緩和（リモデリング）が必要です。DSB部位でのクロマチン緩和は非常に迅速に進行しますが、その最初期段階にはJNKによるSIRT6というタンパク質のセリン10番残基のリン酸化が関与しており、このステップはDSBの効果的な修復に必須です。SIRT6のリン酸化は、損傷部位へのSIRT6の移動を促進し、SIRT6はさらにPARP1を損傷部位へ呼び寄せ、PARP1によるモノADPリボシル化を促します。PARP1は損傷後わずか1.6秒以内に最大蓄積量の半分に達するほど迅速に集積します。PARP1が生成するポリADPリボース鎖には、クロマチンリモデリング因子であるALC1が速やかに結合し、ALC1の作用によって、損傷後10秒以内にはクロマチンが最大緩和状態の半分に達します。この一連の迅速なイベントの結果、DNA修復酵素であるMRE11などが損傷部位にリクルートされ、13秒という短時間でDNA修復が開始されるのです。
また、DNAに生じた紫外線反応生成物を除去する転写共役ヌクレオチド除去修復（TC-NER）のプロセスも、JNKによるDGCR8というタンパク質のセリン153番のリン酸化に依存しています。DGCR8は通常、細胞内でmiRNAの生合成に機能することが知られていますが、このDGCR8依存的な光反応生成物の除去には、miRNAを生成する活性は必要ありません。ヌクレオチド除去修復は、過酸化水素によって引き起こされるDNAの酸化損傷の修復にも関与しており、細胞からDGCR8が失われると、過酸化水素による損傷に対して感受性が高まることが示されています。
さらに、JNKシグナルは生物の老化プロセスにも影響を与えることが示唆されています。モデル生物であるショウジョウバエを用いた研究では、JNKシグナル伝達を人為的に高めた変異体では酸化ストレスによる損傷の蓄積が少なくなり、野生型よりも長生きすることが観察されました。線虫を用いた研究でも同様の結果が得られており、JNK-1遺伝子の機能が失われると寿命が短くなる一方で、野生型のJNK-1を過剰に発現させると寿命が約40%も延びることが報告されています。JNK-1を過剰発現する線虫は、酸化ストレスや他のストレスに対する耐性が大幅に向上することも分かっています。
これらの研究結果から、JNKは細胞の生存、死、損傷応答、そして加齢に至るまで、生命の様々な側面において極めて重要な制御分子であることが理解されています。
JNKの活性化は、キナーゼドメイン内の特定のアミノ酸配列（Thr-Pro-Tyrモチーフ）にあるスレオニンとチロシンが二重にリン酸化されることによって起こります。このリン酸化は、MKK4とMKK7という2種類のMAPキナーゼキナーゼ（MAPKK）によって触媒されます。一方、JNKの不活性化は、特定のセリン/スレオニンホスファターゼやチロシンホスファターゼの働きによって制御されています。
JNKには複数のアイソフォームが存在します。ヒトでは、MAPK8、MAPK9、MAPK10という3つの異なる遺伝子から合計10種類ものアイソフォームが生まれます。これらの遺伝子からは、3'末端のコード領域のプロセシングの違いにより、分子量が約46 kDaまたは55 kDaのタンパク質が作られますが、これらの分子量による機能的な差はまだ詳しく分かっていません。さらに、JNK1（MAPK8）とJNK2（MAPK9）の遺伝子からは、選択的スプライシングによってJNK1-α、JNK1-β、JNK2-α、JNK2-βといったバリアントが生じます。これらのアイソフォーム間で基質となるタンパク質との相互作用に違いが見られることが報告されており、これはキナーゼドメイン内の特定のエクソンが相互排他的に利用されることに起因すると考えられています。
JNKアイソフォームの組織分布には特徴があります。JNK1とJNK2はほとんど全ての細胞や組織で広く見られます。一方、JNK3は主に脳に豊富に存在しますが、心臓や精巣でも検出されます。
JNKは多岐にわたる細胞機能に関与しています。炎症シグナル、細胞内の活性酸素種レベルの変化、紫外線といった多様なストレス刺激がJNKを活性化する引き金となります。この活性化メカニズムの一つとして、通常JNKの活性やその関連タンパク質の活性を抑制しているストレス応答性のプロテインホスファターゼが不活性化されることが挙げられます。
JNK1は、細胞のプログラムされた死であるアポトーシス、神経細胞の変性、細胞の分化や増殖、炎症応答、そしてAP-1転写因子を介したサイトカイン（例: RANTES, IL-8, GM-CSF）の産生など、重要なプロセスに関与します。
特にアポトーシスにおいては、JNKは中心的な役割を果たします。例えば、ニューロトロフィンが神経細胞上のp75NTR受容体に結合するとJNKシグナルが活性化され、発生期の神経細胞にアポトーシスを誘導することがあります。JNKは、一連の分子を介して転写因子p53を活性化し、p53がアポトーシス促進因子であるBaxの発現を誘導することで細胞死が始まります。一方で、別の受容体であるTrkAは、p75NTRを介したJNK経路によるアポトーシスを抑制する働きを持ちます。JNKはまた、アポトーシス促進性のタンパク質であるBimのスプライシングバリアントの一つ、Bim-ELを直接リン酸化し、その細胞死誘導活性を高めることも可能です。アポトーシスを効果的に誘導するためにはJNKの活性化が不可欠ですが、JNKの主要な標的であるc-Junは、常に細胞死に必要とされるわけではありません。
細胞のDNA修復機構においても、JNKは重要な役割を担います。真核生物のDNAはクロマチンとしてコンパクトに折りたたまれており、これはDNAを標的とする酵素が作用部位にアクセスする上での障害となり得ます。特にDNAの二本鎖切断（DSB）の修復には、クロマチン構造の一時的な緩和（リモデリング）が必要です。DSB部位でのクロマチン緩和は非常に迅速に進行しますが、その最初期段階にはJNKによるSIRT6というタンパク質のセリン10番残基のリン酸化が関与しており、このステップはDSBの効果的な修復に必須です。SIRT6のリン酸化は、損傷部位へのSIRT6の移動を促進し、SIRT6はさらにPARP1を損傷部位へ呼び寄せ、PARP1によるモノADPリボシル化を促します。PARP1は損傷後わずか1.6秒以内に最大蓄積量の半分に達するほど迅速に集積します。PARP1が生成するポリADPリボース鎖には、クロマチンリモデリング因子であるALC1が速やかに結合し、ALC1の作用によって、損傷後10秒以内にはクロマチンが最大緩和状態の半分に達します。この一連の迅速なイベントの結果、DNA修復酵素であるMRE11などが損傷部位にリクルートされ、13秒という短時間でDNA修復が開始されるのです。
また、DNAに生じた紫外線反応生成物を除去する転写共役ヌクレオチド除去修復（TC-NER）のプロセスも、JNKによるDGCR8というタンパク質のセリン153番のリン酸化に依存しています。DGCR8は通常、細胞内でmiRNAの生合成に機能することが知られていますが、このDGCR8依存的な光反応生成物の除去には、miRNAを生成する活性は必要ありません。ヌクレオチド除去修復は、過酸化水素によって引き起こされるDNAの酸化損傷の修復にも関与しており、細胞からDGCR8が失われると、過酸化水素による損傷に対して感受性が高まることが示されています。
さらに、JNKシグナルは生物の老化プロセスにも影響を与えることが示唆されています。モデル生物であるショウジョウバエを用いた研究では、JNKシグナル伝達を人為的に高めた変異体では酸化ストレスによる損傷の蓄積が少なくなり、野生型よりも長生きすることが観察されました。線虫を用いた研究でも同様の結果が得られており、JNK-1遺伝子の機能が失われると寿命が短くなる一方で、野生型のJNK-1を過剰に発現させると寿命が約40%も延びることが報告されています。JNK-1を過剰発現する線虫は、酸化ストレスや他のストレスに対する耐性が大幅に向上することも分かっています。
これらの研究結果から、JNKは細胞の生存、死、損傷応答、そして加齢に至るまで、生命の様々な側面において極めて重要な制御分子であることが理解されています。
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