CDC20

CDC20 (Cell Division Cycle 20)

概要

CDC20（Cell Division Cycle 20）は、細胞が正確に分裂するために欠かせないタンパク質です。ヒトでは、このタンパク質は_CDC20_という遺伝子の情報をもとに作られます。細胞周期、特に細胞が染色体を正確に分配する「後期」へと進む過程を厳密にコントロールする上で、中心的な役割を担っています。中でも、APC/C（後期促進複合体）と呼ばれる巨大なタンパク質複合体を活性化させる働きが最もよく知られています。

主な機能：APC/Cの活性化

APC/Cは11から13個のサブユニットからなる巨大なタンパク質複合体で、細胞の染色体分離と後期への移行を開始させる役割を果たします。CDC20がこのAPC/Cと複合体を形成（APC/CCdc20）すると、主に二つの重要なタンパク質をターゲットとし、分解へと導きます。

一つ目のターゲットは「セキュリン」です。セキュリンが分解されると、細胞内の「セパラーゼ」という酵素が活性化されます。セパラーゼは、姉妹染色分体（複製された二本の染色体）を繋ぎ止めている「コヒーシン」という接着分子を切断します。このコヒーシンの切断によって、姉妹染色分体がそれぞれ異なる娘細胞へと分配される「後期」の進行が可能になります。

二つ目のターゲットは「S/M期サイクリン」です。これらのサイクリンは、細胞周期の特定の段階で活動するサイクリン依存性キナーゼ（CDK）を活性化します。S/M期サイクリンがAPC/CCdc20によって分解されると、関連するCDKの活性が低下し、これが有糸分裂（核分裂）の終結を促します。

このように、CDC20はAPC/Cを介して、染色体分離と有糸分裂の終結という、細胞分裂の最も重要なステップを制御しています。

その他の役割

CDC20は、APC/C活性化以外にも、細胞周期の様々な段階で他の多くのタンパク質と結合し、その働きを調節していると考えられています。特に、後期に入る前の段階で、核の中で特定の場所へ移動することや、微小管の働きに依存した染色体の分離過程にも関与していることが示唆されています。

発見の経緯

CDC20は、1970年代初頭にリーランド・ハートウェルらによって出芽酵母を用いた研究で発見されました。彼らは、細胞周期の重要なプロセスを完了できない様々な変異体を作製・解析し、その中で他のいくつかのCdc（cell division cycle）タンパク質と共にCDC20を見出しました。後期へ適切に移行できず、その結果有糸分裂を終えられない変異体の解析から、CDC20遺伝子が特定されました。しかし、CDC20タンパク質の具体的な生化学的性質が明らかになった後も、その分子レベルでの正確な役割は長い間不明なままでした。この役割が明確になったのは、1995年にAPC/Cが発見され、CDC20がその主要な活性化因子であることが明らかになってからです。

構造

CDC20は、構造的にはヘテロ三量体型Gタンパク質のβサブユニットと関連性があることがわかっています。タンパク質のC末端付近には、WD40リピートと呼ばれる短い構造モチーフが7つ繰り返されています。WD40リピートは約40アミノ酸からなり、複数のリピートが集まって、ちょうど扇風機の羽根のような「βプロペラ」と呼ばれる立体構造を形成することが多いです。CDC20の場合、この7つのWD40リピートは7枚のブレードからなるβプロペラを構成しており、これは他のタンパク質との結合に関わる重要な領域です。ヒトのCDC20タンパク質は全体で約499個のアミノ酸から構成されます。N末端付近には、少なくとも4カ所のリン酸化される部位があり、これらのリン酸化がCDC20の活性調節に関与していると考えられています。また、この領域にはC-box、KEN-box、Mad2相互作用モチーフ、Cry boxといった、他のタンパク質との結合に必要な特徴的なアミノ酸配列モチーフが存在します。特に、KEN-boxやCry boxは、CDC20と構造が似ており、APC/Cの別の活性化因子であるCdh1とAPC/Cの複合体（APC/CCdh1）によって認識され、CDC20自身が分解されるための重要な領域となっています。

相互作用

CDC20は細胞内で様々なタンパク質と相互作用することが知られていますが、その中でも最も重要なパートナーはAPC/Cです。APC/Cは特定のタンパク質に「ユビキチン」という小さなタンパク質を付加するE3ユビキチンリガーゼと呼ばれる酵素として働き、これにより標的タンパク質の分解を誘導します。APC/CはCDC20（またはCdh1）と結合して初めて、その基質を効率よくユビキチン化できるようになります。前述の通り、APC/CCdc20の主要な基質はS/M期サイクリンとセキュリンです。これらの基質を分解することで、細胞は中期から後期へとスムーズに移行し、有糸分裂を完了させることができます。CDC20は多くの場合、これらの基質に直接結合することで、APC/Cが基質を認識しユビキチンを付加するのを助けます。基質タンパク質が持つKEN-boxやD-boxといった特定の短いアミノ酸配列が、CDC20（やCdh1）によって認識されると考えられています。しかし、これらの配列だけでは分解が起こるのに不十分な場合も多く、CDC20が基質をどのように認識し、APC/Cへと運ぶのかについては、まだ多くの未解明な点が残されています。

CDC20はAPC/C以外にも、以下のような様々なタンパク質と相互作用することが報告されています。

ANAPC7
BUB1B
CDC16
CDC27
サイクリンA1
FBXO5
HDAC1
HDAC2
* MAD2L1

調節機構

APC/CCdc20複合体の活性は、細胞周期の適切なタイミングでのみ発揮されるよう、精緻に調節されています。この複合体が活性化されるには、APC/Cの一部サブユニットが、主にCDK1などのサイクリン依存性キナーゼによってリン酸化される必要があります。これは、有糸分裂が進行中でCDK活性が高い時期や、後期への移行や有糸分裂の終結の準備が整った時期に、APC/CCdc20が活性化されることを意味します。一度APC/CCdc20が活性化されると、前述の通りS/M期サイクリンを分解し、これによってCDK活性が低下します。CDK活性の低下は、APC/Cのリン酸化速度を遅くし、その結果としてCDC20がAPC/Cに結合しにくくなることを意味します。このようにして、APC/CCdc20複合体は有糸分裂が終結するまでに、自身の活性を徐々に低下させるという自己調節機構を持っています。また、G1期においては、CDK活性は複数のメカニズムで低く保たれており、これにはCDK阻害タンパク質の存在や、サイクリン遺伝子の発現抑制、そしてCDC20の関連因子であるCdh1によるサイクリンの分解などが関与しています。

Cdh1との協調

Cdh1はCDC20と密接に関連したタンパク質であり、細胞周期の異なる段階でAPC/Cの活性化因子として働きます。APC/CCdc20が主に有糸分裂中期から後期にかけて活動するのに対し、Cdh1は主に有糸分裂後期からG1期にかけてAPC/Cと結合し、その活性化を担います。APC/CCdc20が活性化されている間、Cdh1はリン酸化された状態にあり、APC/Cに結合することができません。しかし、中期以降にAPC/CCdc20によってS/M期サイクリン-CDK複合体が不活性化されると、CDKによるリン酸化が低下し、Cdh1は非リン酸化状態になります。この非リン酸化状態のCdh1がAPC/Cに結合することで、APC/CCdh1複合体が形成・活性化され、次のS期が始まるまで引き続きS/M期サイクリンなどの分解を維持します。APC/CCdh1はG1/S期サイクリンは認識しないため、G1期にはG1/S期サイクリンの濃度が上昇し、G1/S期CDKが活性化されます。このG1/S期CDKがCdh1を再びリン酸化することで、APC/CCdh1の活性が低下し、S期に必要なタンパク質（サイクリンを含む）の合成が可能になります。

[紡錘体チェックポイント]との関連

CDC20は、細胞周期の番人ともいえる紡錘体チェックポイント（SAC: Spindle Assembly Checkpoint）の重要な構成要素であり、またその制御下にあります。SACは、全ての姉妹染色分体が細胞の中心（中期板）に適切に並び、かつ細胞分裂に必要な微小管に正確に結合したことを確認するシステムです。もし一つでも適切に結合していない染色体があると、SACは活性化状態を維持し、後期への時期尚早な移行を防ぎます。このSACが機能する上で、APC/CCdc20は主要なターゲットの一つとなります。SACはMad2、Mad3（BubR1）、Bub3といったタンパク質から構成され、これらのタンパク質がCDC20と結合することでMCC（Mitotic Checkpoint Complex）と呼ばれる複合体を形成します。このMCCがAPC/CCdc20に結合し、その活性を強く阻害することで、不適切な染色体分離が起こるのを防ぎます。さらに、Bub1という別のチェックポイントタンパク質もCDC20を直接リン酸化し、その働きを抑制することが知られています。酵母では、Mad2やMad3がCDC20に結合すると、CDC20自身のユビキチン化（分解の印）が開始されることも報告されています。

がんとの関係

CDC20は、様々な種類のがん組織でその発現レベルが上昇していることが報告されています。例えば、乳がんでは、CDC20の高レベルな発現が腫瘍の悪性度や予後不良と関連があることが示されています。肺がん、胃がん、膵臓がんでも過剰な発現が確認されており、胃がんや膵臓がんでは、高いCDC20発現が腫瘍の大きさ、組織学的な悪性度、リンパ節への転移と相関が見られます。また、大腸がんや非小細胞肺がんにおいては、がんのステージとの関連が指摘されており、これらの種類のがん患者の予後を予測するためのバイオマーカーとしてCDC20の発現レベルを利用できる可能性が提案されています。CDC20の過剰な活性は、細胞周期の制御が緩み、細胞が異常な速さで増殖することに繋がる可能性があり、がん治療の新たな標的としても注目されています。

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