DNA依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニット
DNA依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニット（DNA-PKcs）は、PRKDCまたはXRCC7遺伝子にコードされる重要なセリン/スレオニンタンパク質キナーゼです。ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ関連キナーゼファミリーに属し、単一の長いポリペプチド鎖から構成されます。細胞のゲノム安定性維持や免疫機能に不可欠な役割を担っています。
DNA-PKcsは、DNA依存性プロテインキナーゼ（DNA-PK）複合体の触媒成分として機能します。この複合体は、自己免疫抗原としても知られるKuタンパク質と共に働き、DNA二本鎖切断（DSB）部位に結合することで活性化されます。その主要な役割は、DSBを修復する非相同末端結合（NHEJ）経路におけるキナーゼ活性です。NHEJは哺乳類細胞の主要なDSB修復機構であり、ゲノムの健全性維持に不可欠です。DNA-PKcsはまた、免疫系における抗体やT細胞受容体の多様性を生み出すV(D)J組換えプロセスでもNHEJを利用するため必須です。実際、DNA-PKcsを欠損したマウスは、V(D)J組換え不全による重症複合免疫不全症を発症します。
DNA-PKcsは、多くの基質タンパク質をリン酸化するほか、自身の分子をリン酸化する自己リン酸化も行います。この自己リン酸化は、DSB末端への修飾酵素アクセスを容易にするための構造変化を促すと考えられています。さらに、DNA-PKは、他のDNA損傷応答キナーゼであるATMやATRと協調し、細胞周期チェックポイントに関わるタンパク質のリン酸化にも関与します。
DNA損傷は癌の主な原因であり、DNA修復能力の欠陥は多くの癌の背景にあります。DNA-PKcsをコードするPRKDC遺伝子の変異は、卵巣癌、乳癌、膵臓癌などで報告されています。
癌組織におけるDNA-PKcsの発現レベルは多様です。一部の癌では発現が低下しており、これはマイクロRNA（miR-101）によるmRNA分解や、HMGA2タンパク質の異常な蓄積が関与する可能性が示唆されています。HMGA2は通常let-7 miRNAで制御されますが、多くの癌でlet-7の発現が低下するためHMGA2が過剰発現し、DNA-PKcsのDNAからの遊離を遅らせることでNHEJを妨害すると考えられています。
対照的に、多くの種類の癌（報告によっては40%から90%）ではDNA-PKcsの発現が増加しており、これはゲノム不安定性に対する代償的な修復能力の亢進と考えられます。DNA-PKcsの過剰発現は、しばしば癌の進行度や患者の予後不良と関連することが報告されています。また、特定のストレス下、例えばピロリ菌感染による胃炎や放射線照射などによってDNA-PKcs発現が誘導されることもあります。
ATMタンパク質が欠損している癌細胞では、主要なDSB修復経路である相同組換え修復（HRR）が機能しないため、NHEJを行うDNA-PKcsへの依存度が高まります。このため、ATM変異細胞においてDNA-PKcsを阻害すると、両方の修復経路が失われ、効果的な細胞死が誘導され、治療標的としての可能性が示唆されています。
非相同末端結合（NHEJ）は哺乳類における主要なDSB修復経路であり、DNA-PKcsはその中心的な分子です。DNA-PKcsを欠損させたマウスを用いた研究では、これらのマウスが通常よりも短い寿命を示し、加齢関連疾患の早期発症が多く見られることが明らかになっています。この観察結果は、DSBを効率的に修復する能力が低下すると早期老化が引き起こされる可能性を示唆しており、「DNA損傷による加齢理論」を支持する重要な証拠となっています。DNA-PKcsの適切な機能は、生涯にわたるゲノム安定性の維持と健康的な老化のために不可欠であると言えます。
機能
DNA-PKcsは、DNA依存性プロテインキナーゼ（DNA-PK）複合体の触媒成分として機能します。この複合体は、自己免疫抗原としても知られるKuタンパク質と共に働き、DNA二本鎖切断（DSB）部位に結合することで活性化されます。その主要な役割は、DSBを修復する非相同末端結合（NHEJ）経路におけるキナーゼ活性です。NHEJは哺乳類細胞の主要なDSB修復機構であり、ゲノムの健全性維持に不可欠です。DNA-PKcsはまた、免疫系における抗体やT細胞受容体の多様性を生み出すV(D)J組換えプロセスでもNHEJを利用するため必須です。実際、DNA-PKcsを欠損したマウスは、V(D)J組換え不全による重症複合免疫不全症を発症します。
DNA-PKcsは、多くの基質タンパク質をリン酸化するほか、自身の分子をリン酸化する自己リン酸化も行います。この自己リン酸化は、DSB末端への修飾酵素アクセスを容易にするための構造変化を促すと考えられています。さらに、DNA-PKは、他のDNA損傷応答キナーゼであるATMやATRと協調し、細胞周期チェックポイントに関わるタンパク質のリン酸化にも関与します。
癌との関連
DNA損傷は癌の主な原因であり、DNA修復能力の欠陥は多くの癌の背景にあります。DNA-PKcsをコードするPRKDC遺伝子の変異は、卵巣癌、乳癌、膵臓癌などで報告されています。
癌組織におけるDNA-PKcsの発現レベルは多様です。一部の癌では発現が低下しており、これはマイクロRNA（miR-101）によるmRNA分解や、HMGA2タンパク質の異常な蓄積が関与する可能性が示唆されています。HMGA2は通常let-7 miRNAで制御されますが、多くの癌でlet-7の発現が低下するためHMGA2が過剰発現し、DNA-PKcsのDNAからの遊離を遅らせることでNHEJを妨害すると考えられています。
対照的に、多くの種類の癌（報告によっては40%から90%）ではDNA-PKcsの発現が増加しており、これはゲノム不安定性に対する代償的な修復能力の亢進と考えられます。DNA-PKcsの過剰発現は、しばしば癌の進行度や患者の予後不良と関連することが報告されています。また、特定のストレス下、例えばピロリ菌感染による胃炎や放射線照射などによってDNA-PKcs発現が誘導されることもあります。
ATMタンパク質が欠損している癌細胞では、主要なDSB修復経路である相同組換え修復（HRR）が機能しないため、NHEJを行うDNA-PKcsへの依存度が高まります。このため、ATM変異細胞においてDNA-PKcsを阻害すると、両方の修復経路が失われ、効果的な細胞死が誘導され、治療標的としての可能性が示唆されています。
老化への影響
非相同末端結合（NHEJ）は哺乳類における主要なDSB修復経路であり、DNA-PKcsはその中心的な分子です。DNA-PKcsを欠損させたマウスを用いた研究では、これらのマウスが通常よりも短い寿命を示し、加齢関連疾患の早期発症が多く見られることが明らかになっています。この観察結果は、DSBを効率的に修復する能力が低下すると早期老化が引き起こされる可能性を示唆しており、「DNA損傷による加齢理論」を支持する重要な証拠となっています。DNA-PKcsの適切な機能は、生涯にわたるゲノム安定性の維持と健康的な老化のために不可欠であると言えます。
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