NOD様受容体

NOD様受容体（NLR）

NOD様受容体（NLR: nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like receptors）は、生体の細胞が持つ重要なセンサー分子群です。これらは、細胞内に侵入した病原体由来の分子パターン（PAMP）や、細胞のストレスや傷害によって生じる分子パターン（DAMP）を感知する役割を担っています。

NLRはパターン認識受容体（PRR）の一種として分類され、自然免疫応答において中心的な役割を果たします。Toll様受容体（TLR）など他のPRRと連携しながら、炎症反応やプログラムされた細胞死（アポトーシス）といった生体防御機構を制御しています。NLRは主にグラム陽性菌の成分を認識する傾向があるのに対し、TLRはグラム陰性菌に対する応答に重要です。

NLRはリンパ球、マクロファージ、樹状細胞といった免疫細胞だけでなく、上皮細胞など非免疫細胞にも広く存在しています。進化の過程で非常によく保存されており、ヒトを含む多様な動物種に相同性の高いタンパク質が見られるだけでなく、植物においても病原体抵抗性に関わるタンパク質として存在が確認されています。

構造

NLRファミリーに属するタンパク質は、共通して3つの主要なドメイン構造を持っています。

NACHTドメイン: 中央部に位置する、すべてのNLRに共通するドメインです。NODドメインやNBDドメイン、ヌクレオチド結合ドメインとも呼ばれます。ATPの存在下で受容体分子自身が集合体（オリゴマー）を形成するのに必要です。
LRR (Leucine-Rich Repeat) ドメイン: 大部分のNLRのC末端に存在するドメインです。この領域がリガンド、すなわち病原体由来分子や細胞傷害分子を認識・結合する働きをします。
N末端ドメイン: NLRのN末端に位置し、その種類は多様です。このドメインは、他のタンパク質との間で相同なドメインを介した相互作用（ホモタイプ相互作用）を媒介します。N末端ドメインの種類によって、CARDドメイン、パイリンドメイン（PYD）、酸性トランス活性化ドメイン、BIRドメインなどがあります。

命名法と分類

NLRファミリーのメンバーには様々な名称が使われていましたが、2008年にHUGO遺伝子命名法委員会によって命名法が統一され、「nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat containing (NLR)」としてファミリー名が定められました。

この統一命名法では、NLRはそのN末端ドメインの種類に基づいて以下の5つのサブファミリーに分類されます。

NLRA: 酸性トランス活性化ドメインを持つ（例: CIITA）
NLRB: BIRドメインを持つ（例: NAIP）
NLRC: CARDドメインを持つ（例: NOD1, NOD2, NLRC4, NLRC5など）
NLRP: パイリンドメイン（PYD）を持つ（例: NLRP1, NLRP3, NLRP14など）
NLRX: 特定のN末端ドメインを持たない（例: NLRX1）

一方、NLRは進化的な系統関係に基づいて、NODs、NLRPs（NALPsとも）、IPAFの3つのサブファミリーに分類されることもあります。

NODs: NOD1, NOD2, CIITAなど。
NLRPs (NALPs): NLRP1からNLRP14まで。
IPAF: IPAF (NLRC4), NAIP。

主なサブファミリーとその機能

NODs サブファミリー

NODsサブファミリーには、主にCARDドメインを持つNOD1やNOD2、酸性トランスアクチベータードメインを持つCIITAなどが含まれます。特にNOD1とNOD2の機能やシグナル伝達経路は詳しく研究されています。

シグナル伝達: NOD1やNOD2がリガンドを認識すると、NACHTドメインを介して自身がオリゴマー化します。このオリゴマー化したNLRは、CARDドメインを介してセリン/スレオニンキナーゼであるRIP2と結合し、RIP2を活性化させます。活性化されたRIP2は、さらにシグナル伝達分子であるTAK1をリクルートし、TAK1がIκBキナーゼをリン酸化・活性化します。その結果、IκBキナーゼはNF-κBと結合しているIκBをリン酸化し、NF-κBを解放します。解放されたNF-κBは核内に移行し、様々な炎症性サイトカインの遺伝子発現を誘導します。NOD2の遺伝子変異は、炎症性腸疾患であるクローン病や、小児期の自己炎症性疾患であるブラウ症候群の発症と関連することが知られています。

リガンド: NOD1とNOD2は、主に細菌の細胞壁を構成するペプチドグリカンに含まれる特定の構造を認識します。NOD1は、グラム陰性菌（例: ピロリ菌、緑膿菌）に特徴的なmeso-ジアミノピメリン酸（meso-DAP）を含むペプチドグリカン断片を認識します。NOD2は、グラム陽性菌（例: 肺炎球菌、結核菌）など多くの細菌に共通して見られるムラミルジペプチド（MDP）を細胞内で感知します。

NLRPs および IPAF サブファミリー

NLRPsサブファミリーは、NLRP1からNLRP14までのメンバーを含み、その特徴としてN末端にPYDドメインを持ちます。IPAFサブファミリーには、CARDドメインを持つIPAF（NLRC4）と、BIRドメインを持つNAIPが存在します。

シグナル伝達: これらのサブファミリーの多くは、インフラマソームと呼ばれる巨大な複合体の形成に関与します。中でもNLRP3 インフラマソームが最もよく解析されています。PAMPやDAMPによって活性化されたNLRはオリゴマー化し、自身のPYDドメインを介してアダプタータンパク質ASC（PYCARD）に結合します。ASCはPYDとCARDの両ドメインを持ち、PYDを介してNLRに結合し、CARDを介して不活性型のカスパーゼ-1をリクルートします。これらのタンパク質が集まることでインフラマソーム複合体が形成されます。インフラマソーム上でカスパーゼ-1前駆体が集合すると自己切断が起こり、活性型カスパーゼ-1が生成されます。活性型カスパーゼ-1は、炎症性サイトカインであるIL-1βやIL-18の前駆体を切断し、活性型サイトカインとして放出させるために不可欠な酵素です。NLRP3の遺伝子変異は、家族性寒冷自己炎症性症候群やマックル・ウェルズ症候群といった様々な自己炎症性疾患の原因となることが知られています。

リガンド: インフラマソームを形成するNLRとして、NLRP1、NLRP3、IPAFなどが代表的です。NLRP3 インフラマソームは非常に多様なシグナルによって活性化されます。細菌が産生する毒素（例: 黄色ブドウ球菌のα毒素）のようなPAMPや、カンジダ、酵母、ウイルスなどの病原体全体によって活性化されることがあります。また、細胞外ATP、高血糖、尿酸ナトリウム結晶、アスベスト、シリカなどのDAMPや環境刺激物もNLRP3を活性化させます。これらの刺激は、細胞内での活性酸素種産生やカリウムイオン（K+）の細胞外への排出などを引き起こし、結果としてNLRP3 インフラマソームの活性化につながると考えられています。NLRP1は、炭疽菌の毒素成分やムラミルジペプチドを認識することが報告されています。IPAFは、サルモネラ菌、緑膿菌、リステリア菌などの細菌が持つ鞭毛の構成成分であるフラジェリンを感知します。

NOD様受容体