PKMYT1

Myt1

Myt1（エムワイティーワン）は、ヒトにおいてPKMYT1遺伝子によって作られるプロテインキナーゼと呼ばれる酵素です。この酵素は、Wee1ファミリーと呼ばれる一群の酵素に属しており、このファミリーには、様々な生物種においてサイクリン依存性キナーゼ（CDK）の活性を抑制する働きを持つ酵素が含まれています。
Myt1の主な役割は、細胞周期を調節することです。特に、細胞の増殖や分裂を制御する中心的な分子であるCDKの活動を止めることで、この重要な働きを果たします。Myt1は、CDK分子の特定の場所、すなわちチロシン残基（Tyr15）とスレオニン残基（Thr14）の両方をリン酸化することで、CDKを不活性な状態にします。

Wee1ファミリー

Wee1ファミリーの酵素は、CDKを不活性化することに関わっています。このファミリーには、多様な生物種で機能する様々な酵素が知られています。例えば、出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeにはSwe1が、分裂酵母Schizosaccharomyces pombeにはWee1とMik1が、キイロショウジョウバエDrosophila melanogasterにはDwee1とDmyt1が存在します。脊椎動物では、Wee1とMyt1の2種類が主要なメンバーです。興味深いことに、脊椎動物のWee1は主にTyr15のみをリン酸化するのに対し、Myt1はTyr15とThr14の両方をリン酸化することができます。
Wee1という名前の酵素は、名称こそ異なるものの、ほとんど全ての真核生物に存在し、CDKのTyr15のリン酸化を担っています。分裂酵母では、Wee1がCdk1というCDKの主要な働きを抑える因子であり、wee1遺伝子の変異は細胞が早すぎるタイミングで分裂を開始する原因となります。逆に、Wee1を過剰に作り出すと、細胞は分裂を始めることができなくなります。

CDKのリン酸化による不活性化の仕組み

Myt1は、CDK分子のTyr15とThr14という2箇所のリン酸化を通じて、CDKの活性を抑制する上で決定的な役割を果たします。Tyr15は様々な生物種で高度に保存されている部位であり、主要なCDKの全てに存在します。動物細胞では、Tyr15に加えてThr14という部位も存在し、これがCDKの不活性化をさらに促進する働きをしています。
これらのTyr15とThr14の部位は、CDKがエネルギー源として利用するATPという分子が結合する場所の近くに位置しています。これらの部位がリン酸化されると、ATP分子のリン酸基の向きなどに干渉が生じ、CDKがその本来の機能である他のタンパク質のリン酸化を行うことが困難になります。このようなリン酸化によるCDKの抑制は、特に細胞が有糸分裂を開始する際に重要であり、M期CDKがいつ活性化されるかのタイミングを正確に調整することに関わっています。また、S期CDKの活性化時期や、細胞がG1期からS期へ移行するタイミングの制御にも関与していると考えられています。
Myt1によってTyr15とThr14がリン酸化されて不活性化されたCDKが再び活動を開始するためには、これらのリン酸基が取り除かれる必要があります。この脱リン酸化の働きを担っているのが、Cdc25ファミリーと呼ばれる一群のホスファターゼ（リン酸基を取り除く酵素）です。脊椎動物においては、Cdc25Aが細胞周期のG1/S期とG2/M期のチェックポイントを制御するのに働く一方、Cdc25BとCdc25Cは両方ともG2/M期のチェックポイントの制御に関わっています。

有糸分裂におけるMyt1とWee1の働き

Myt1とWee1は協力して働き、細胞が有糸分裂に入る前に主要なM期CDKであるCdk1の活性を抑制します。細胞周期の大部分の期間を通じて、Myt1とWee1の量は比較的高く保たれており、これによりCdk1が不用意に活性化されるのを防いでいます。しかし、細胞が有糸分裂を開始する準備ができると、Myt1とWee1の量は大幅に減少します。これと同時に、Cdc25ファミリーのホスファターゼが活性化され、Cdk1に結合している不活性化リン酸基を取り除くことで、Cdk1の急激な活性化が引き起こされ、細胞は有糸分裂へと突入します。

細胞内のどこで働くか

Myt1は主に、細胞内のゴルジ体や小胞体といった膜構造に存在しています。細胞質に多く存在するサイクリンB1-Cdk1複合体（Cdk1がそのパートナー分子であるサイクリンB1と結合した複合体）を考えると、Myt1はCdk1を抑制する上で非常に重要なキナーゼであると考えられます。対照的に、Wee1は主に細胞の核の中に存在しており、核内に存在する少量のCdk1の不活性化を維持していると考えられています。ショウジョウバエを用いた研究では、Wee1がなくても生命活動が維持されることが示されており、Myt1によるCdk1の抑制が、正常な有糸分裂を行うために十分であることが示唆されています。さらに、アフリカツメガエル卵母細胞にはWee1が存在せず、Myt1がCdk1を抑制する唯一の因子として機能していることから、Myt1がCdk1抑制の中心的な役割を担っているという考えが支持されています。

Myt1の活性はどのように調節されるか

Myt1、Wee1、そしてCdc25といった分子の活性は、Cdk1自身が関与するポジティブフィードバックの仕組みによって精密に調節されています。細胞周期が進行しCdk1が活性化され始めると、Cdk1はこれらのタンパク質のN末端側にある調節領域を高度にリン酸化します。このリン酸化は、Cdc25の活性を高める方向に働きますが、Myt1とWee1の活性は逆に抑制されます。このようなCdk1による自分自身をさらに活性化するような（Myt1/Wee1を抑制し、Cdc25を活性化することでCdk1のリン酸基が取り除かれやすくなる）、かつ不活性化因子（Myt1/Wee1）を抑制するポジティブフィードバックの仕組みは、「双安定系」と呼ばれる状態を作り出します。これにより、細胞はCdk1が完全に不活性な状態か、あるいは完全に活性化された状態のどちらかに素早く切り替わることができるスイッチとして機能します。この調節システムは、Cdk1の活動を迅速かつ確実にオン・オフすることで、たとえ一部にわずかな問題が生じても、細胞周期が正確に進行することを保証しています。
また、Cdk1による調節以外にも、AKT1/PKBやPLK（ポロ様キナーゼ）といった他のプロテインキナーゼもMyt1をリン酸化し、その活性を調節することが研究によって示されています。

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