PMS2

PMS2（postmeiotic segregation increased 2）は、ヒトにおいてPMS2という遺伝子の指令に基づいて作られる酵素、具体的にはエンドヌクレアーゼと呼ばれる種類のタンパク質です。細胞のDNAを正確に維持するための重要なシステムである、DNAミスマッチ修復（MMR）機構において中心的な役割を果たします。

遺伝子と構造

PMS2遺伝子は、7番染色体上に位置しており、PMS2遺伝子ファミリーの一員として、いくつかの類似遺伝子と共に存在しています。ヒトでは、7p12、7p13、7q11、7q22といった領域にその仲間が見つかります。これらの類縁遺伝子は、PMS2遺伝子の一部分（特にエクソン1から5）と非常によく似た構造を持っています。特に、7p22領域にはPMS2と極めて高い相同性を持つ偽遺伝子が存在するため、遺伝子解析や診断を行う際に注意が必要です。PMS2タンパク質自身は、特定のDNA配列を切断するエンドヌクレアーゼ活性を持ち、これはその構造の一部が無事であることに依存する潜在的な能力として存在します。

ミスマッチ修復における機能

PMS2タンパク質の主要な機能は、DNAミスマッチ修復プロセスへの関与です。PMS2は単独ではなく、MLH1という別のタンパク質と結合して「MutLα」という複合体を形成します。このMutLα複合体は、DNA複製時に生じた誤った塩基ペアや、DNA鎖の挿入・欠失によってできた異常な構造（挿入/欠失ループ）を、MutSという別の複合体が見つけ、そこに結合した後に活性化されます。

活性化されたMutLα複合体は、エンドヌクレアーゼとして機能し、誤りを含む側の新しいDNA鎖に、既存の切れ目（ニック）とは別の場所に新たな切れ目を導入します。この新しいニックの導入は、その後EXO1という酵素が誤ったDNA鎖を分解していく過程を促進するために不可欠です。MutLα複合体は、ミスマッチが認識された場所から、エラーのある部分の除去、正確なDNAの再合成、そして最終的な鎖の結合といった一連の修復ステップを連携させる役割を担っています。また、MutLαは弱いながらもATPを加水分解する能力を持つことが知られており、この活性部位はPMS2サブユニットに位置しています。MLH1との結合場所を巡っては、PMS1やMLH3といった他のタンパク質とも競合することが分かっています。

他の分子との相互作用と細胞機能

PMS2はMLH1との結合以外にも、細胞の重要な制御分子であるp53やp73といったタンパク質とも相互作用します。これらの相互作用を通じて、PMS2はDNA損傷応答、細胞周期の制御、そして細胞死（アポトーシス）といったプロセスにも関与しています。

例えば、DNAが損傷を受けた際、PMS2はp53が存在しない状況でもDNA損傷応答の一部を調整し、細胞の生存を助ける働きが示唆されています。一方で、MLH1やPMS2を含むMutLα複合体は、ミスマッチ修復機能に依存して、p73が引き起こすアポトーシスに抵抗することで細胞が死ぬのを防ぐ側面も持っています。しかし、抗がん剤であるシスプラチンのようなDNA損傷を引き起こす薬剤が存在する場合、PMS2はp73と結合してこれを安定させることで、アポトーシスを促進するという逆の働きも報告されています。MutLα複合体は、損傷DNA部位へp73を効率的に呼び寄せるためのアダプターとして機能し、PMS2がp73の活性化因子として働く可能性も考えられています。 MutLαはDNA損傷の程度を感知するセンサーとしても機能し、もし損傷が細胞の修復能力を超えていると判断した場合、p73を安定化させて細胞をアポトーシスへと誘導すると推測されています。

ヒトの細胞におけるPMS2タンパク質の存在量は非常に少なく、その発現レベルは細胞周期によって厳密に制御されているわけではないと考えられています。

臨床的意義

遺伝性疾患との関連

PMS2遺伝子の機能が失われるような変異は、いくつかの重要な遺伝性疾患の原因となります。

最も代表的な疾患は、リンチ症候群（遺伝性非ポリポーシス大腸癌、HNPCCとしても知られる）です。これは主にMSH2やMLH1といった他のMMR遺伝子の生殖細胞系列変異によって引き起こされますが、PMS2遺伝子の生殖細胞系列ヘテロ接合性変異も原因の一つとなります。ただし、リンチ症候群の患者さん全体で見ると、PMS2に変異があるのは比較的少なく、約2%程度です。PMS2関連リンチ症候群は、20代から70代と幅広い年齢層で発症が報告されており、発症年齢には個人差が大きいことが特徴です。

さらに稀なケースとして、両親からそれぞれPMS2遺伝子の異常なコピーを受け継いだ場合（ホモ接合性または複合ヘテロ接合性変異）、より重篤な疾患であるターコット症候群や体質性ミスマッチ修復欠損症候群（CMMRD）を発症します。これらの疾患では、脳腫瘍や消化器がんなどが若年期から多発することが特徴で、多くの場合、重篤な予後となります。偽遺伝子の存在は、PMS2変異の正確な診断を難しくする要因となっています。

がんとの関連

PMS2は、リンチ症候群だけでなく、散発的に発生するがん、特に結腸がんの発症と進行においても重要な役割を担っています。

正常な結腸の上皮細胞、特に陰窩と呼ばれる構造の内側では、PMS2が高レベルで発現しており、活発なDNA修復が行われています。しかし、結腸がん細胞の約88%や、がんが発生しやすい「発がん素地」と呼ばれる周辺領域の陰窩では、PMS2の発現が低下したり、全くなくなったりしていることが観察されます。

多くの場合、がん細胞におけるPMS2の欠失は、その結合相手であるMLH1タンパク質が失われることによって起こります。MLH1との結合がないと、PMS2は細胞内で不安定になり分解されてしまいます。MLH1の喪失は、遺伝子の働きを抑制するエピジェネティックな変化（プロモーターのメチル化）が原因であることが多いです。しかし、MLH1が正常に存在するにも関わらずPMS2だけが失われているケースも存在し、その背景にはPMS2遺伝子自体の変異や、偽遺伝子の影響などが考えられます。

PMS2の機能不全は、ERCC1やERCC4（XPF）といった別のDNA修復酵素の機能低下と同時に起こることが多く、これが細胞のゲノムを著しく不安定にします。ERCC1やERCC4が不足するとDNA損傷が蓄積して細胞死が起こりやすくなりますが、PMS2の機能が失われることでこの細胞死が妨げられ、傷ついたDNAを持つ細胞が生き残り、それが変異を重ねてがんへと進行していくと考えられています。このような状態は、細胞が極めて高い頻度で変異を起こすようになる「高変異表現型（mutator phenotype）」につながり、結腸がんの発生リスクを高めます。

近年の研究では、メラノーマなどの特定のがんにおいて、PMS2遺伝子のプロモーター領域の変異が、腫瘍組織全体の遺伝子変異量（TMB）の高さと関連していることが報告されています。TMBが高い腫瘍は、がん免疫療法が効果を発揮しやすい傾向があるため、PMS2遺伝子の状態は治療法の選択肢を検討する上で重要な情報となり得ます。

欠乏と過剰発現の影響

PMS2の量が正常よりも少ない場合、MMR機能が低下し、DNA変異が増加することでゲノムの不安定性が生じ、がんなどのリスクが高まります。一方、PMS2が過剰に存在する場合も、細胞の変異しやすさが増したり、DNA損傷に対する抵抗性が高まったりといった異常を引き起こす可能性があります。動物実験では、PMS2を欠損させたマウスがリンパ腫や肉腫を発症しやすいこと、またオスのマウスが不妊になることから、PMS2ががん抑制だけでなく、精子形成といった他の生理機能にも関わっている可能性が示唆されています。

まとめ

PMS2は、DNAミスマッチ修復機構における中心的な役割を担うエンドヌクレアーゼです。MLH1と複合体（MutLα）を形成し、複製エラーなどのDNAの誤りを修正します。PMS2遺伝子の変異は、リンチ症候群やターコット症候群などの遺伝性疾患の原因となるほか、結腸がんをはじめとする多様ながんの発生・進行リスクと強く関連しています。特にがんで見られるPMS2の発現低下や機能喪失は、ゲノム不安定性を引き起こし、発がんや治療応答に影響を及ぼします。PMS2は、DNAの正確な維持、細胞の生存・死の制御、そしてがんの抑制といった多面的な生命機能において、極めて重要な分子です。

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