RPTOR

RPTOR

RPTOR（regulatory-associated protein of mTOR）は、mTOR（mammalian/mechanistic target of rapamycin）シグナル伝達経路において中心的な役割を担うアダプタータンパク質です。別名RaptorやKIAA1303としても知られています。ヒトにおいてはRPTOR遺伝子によってコードされており、この遺伝子からはアミノ酸配列長の異なる2種類の主要なタンパク質、すなわち1335アミノ酸からなるアイソフォーム1と1177アミノ酸からなるアイソフォーム2が作られます。

ヒトのRPTOR遺伝子は17番染色体の17q25.3領域に位置しています。RPTORの細胞内での存在量は、mTORと類似したパターンを示し、特に骨格筋、脳、腎臓、胎盤で豊富に発現しています。細胞内では主に細胞質に存在しますが、リソソームや細胞質のストレス顆粒といった特定の区画にも局在します。リソソームへの移行は細胞内のアミノ酸の利用可能性に影響され、一方、ストレス条件下では、RPTORはSPAG5というタンパク質と複合体を形成してストレス顆粒へ移動し、リソソームからの量が著しく減少することが知られています。

RPTORは、栄養状態やインスリンレベルといった外部からの刺激に応答して、細胞の成長を制御するシグナル経路の一部として機能します。進化的に非常に良く保存されたタンパク質であり、mTOR経路内で多岐にわたる役割を担っています。RPTORはアダプタータンパク質として、中心的なキナーゼであるmTORと1対1で強固な複合体（mTORC1）を形成します。この複合体は、mTOR、MLST8、AKT1S1（PRAS40）、DEPTORといった他のタンパク質とともに構成されます。RPTORは、mTORC1の基質である4E-BP1やリボソームタンパク質S6キナーゼ（S6K）とも直接結合します。興味深いことに、RPTORはS6Kの活性を促進する一方で、mTOR自体の活性を抑制するようにも作用します。さらに、細胞サイズの維持やmTORタンパク質の発現レベルに対しても肯定的な役割を果たします。RPTORとmTORの結合は、栄養が枯渇した状態や、その他のmTOR経路を抑制するような環境下でより安定することがわかっています。

mTORC1の活性は、様々な細胞内シグナルによって精密に調節されています。例えば、浸透圧ストレスのような特定の刺激は、MAPK経路を介したRPTORの特定の部位（Ser696, Thr706, Ser863）のリン酸化を引き起こし、これによりmTORC1の活性が上昇します。対照的に、栄養不足の際に活性化されるAMPKによるRPTORのリン酸化は、14-3-3タンパク質のRPTORへの結合を促進し、結果としてmTORC1の活性を抑制する方向に働きます。

RPTORは、上述の4E-BP1やS6Kの他にも、多くのタンパク質と相互作用します。これらの結合の一部は、mTORとの複合体形成とは独立して生じます。特にRPTORは、リン酸化されていない、あるいは低リン酸化状態にある4E-BP1を選択的に認識して結合することが、mTORによる4E-BP1の効率的なリン酸化に不可欠です。また、オートファジーに関わるULK1とも相互作用しますが、この結合は栄養が豊富な条件で強く、飢餓時には弱まります。AMPKによってリン酸化されたRPTORは14-3-3タンパク質と結合し、その機能が阻害されます。ストレス条件下では、SPAG5がRPTORに結合し、mTORとの結合を阻害することでmTORC1の形成を低下させます。さらに、酸化ストレスはRPTOR、G3BP1、SPAG5からなる複合体の形成を促進します。RPTORは他にもFKBP1AやRHEB、そしてもちろんmTOR自身といった因子とも相互作用することが報告されています。

RPTORの生物医学的な意義は、その主要な役割であるmTOR経路との密接な関連に起因します。mTOR経路は、mRNAの翻訳、オートファジー、細胞の成長といった基本的な生命現象を制御しており、多くのがんや老化といった状態と深く結びついています。例えば、がん抑制遺伝子であるPTENの機能喪失は、mTOR経路の過剰な活性化を引き起こす最も一般的な遺伝的異常の一つであり、様々な種類のがんで高頻度に見られます。PTENは脂質キナーゼとして機能し、PI3K経路におけるPIP3の生成を抑制することで、AKTやPDK1といったシグナル分子の活性化を防ぎ、結果的にmTORC1とその下流にあるS6Kによるタンパク質合成や細胞成長の促進を抑制しています。また、mTOR経路は老化プロセスとも関連しており、酵母から哺乳類に至るモデル生物を用いた研究で、mTORC1の活性を抑えることが寿命を延長させることが示されています。これは、mTORC1がULK1複合体の構成要素であるATG13をリン酸化することでオートファジーを抑制する作用と関連があると考えられます。mTORC1によるオートファジーの抑制と細胞成長の促進は、細胞内に不要なタンパク質や損傷した構造が蓄積することを招き、これが老化やがんを含む様々な疾患の一因となり得ます。

多くのがん細胞では、ストレス条件下での細胞死（アポトーシス）を回避するためにmTOR経路が利用されています。SPAG5は、ストレス顆粒へRPTORをリクルートすることでmTORC1の形成を阻害し、過剰なmTORC1活性化によるアポトーシスを防ぐのに必要です。SPAG5は腫瘍組織で高頻度で増加しているため、SPAG5やmTORC1を介した経路は、腫瘍細胞のアポトーシス感受性を高める治療標的候補として注目されています。さらに、RPTOR自身も下垂体腺腫で過剰に発現しており、その発現レベルが腫瘍の進行段階と共に増加することが報告されています。RPTORの発現量と腫瘍の成長や周囲組織への浸潤性との間に関連が見られることから、RPTORが下垂体腺腫の予後予測や診断におけるマーカーとしての可能性も示唆されています。

mTORは、RPTORと結合してラパマイシン感受性のmTORC1複合体を形成する一方で、RICTORと結合するとラパマイシン感受性を持たないmTORC2複合体を形成します。この違いが、mTOR経路を標的とした薬剤開発において重要となります。ラパマイシンは、免疫抑制剤として臨床で使用されるマクロライド系の薬剤であり、細胞内のFKBP12タンパク質に結合してmTORC1を特異的に阻害します。多くのがん、特にPTENの不活性化によってPI3K/AKTシグナルが過剰に活性化しているがんでmTORシグナルが増大しているため、ラパマイシンやその誘導体（ラパログ）は抗がん剤としての効果が期待されています。CCI-779（テムシロリムス）、RAD001（エベロリムス）、AP23573（リダフォロリムス）といったラパマイシンアナログが、腎細胞がん、乳がん、非小細胞性肺がんなど、様々な種類のがんに対する治療薬として開発され、臨床試験において有望な結果が報告されています。

出典:
NCBI Gene: RPTOR - Gene
UniProt: Q8N4C8 (RPTOR_HUMAN)
Raptor, a binding partner of mTOR, is a component of the mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1).
Stress granule formation dictates the sensitivity of cancer cells to stress-induced apoptosis.
AMPK and RPTOR phosphorylation are key events in the regulation of mTORC1 by amino acid deprivation.

関連項目:
mTOR
mTORC1
RICTOR

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