SRSF1

SRSF1 (ASF/SF2)

SRSF1（serine/arginine-rich splicing factor 1）は、ASF/SF2（alternative splicing factor 1/pre-mRNA-splicing factor SF2）としても知られるタンパク質で、ヒトでは17番染色体上のSRSF1遺伝子によってコードされています。約33kDaの分子量を持つこのタンパク質は、pre-mRNAスプライシング過程に不可欠な因子です。特に、遺伝子から多様なタンパク質が生み出される選択的スプライシングにおいては、そのスプライス部位の選択を濃度に依存して影響を与える重要な役割を担います。また、ASF/SF2はスプライシング後の過程、例えばmRNAの核からの輸送や翻訳といった段階にも関与しています。

構造

ASF/SF2はSRタンパク質ファミリーに属しています。その機能構造は主に二つのモジュールから構成されます。一つはRNA分子や他のスプライシング因子と結合するための二つのRNA認識モチーフ（RRM）です。もう一つは、タンパク質の機能調節の大部分を担うアルギニンとセリンに富んだ領域（RSドメイン）です。これらのモジュールは、スプライシング過程においてそれぞれ異なる、しかし連携した機能を発揮します。

スプライシングへの関与

ASF/SF2は、多くのpre-mRNAスプライシング反応において極めて重要な役割を果たします。特に、5'スプライス部位の適切な選択に必須であり、通常使われる「真正な」スプライス部位と、普段は使われない「隠れた」スプライス部位を区別する助けとなります。さらに、pre-mRNAスプライシングの初期段階で形成される「ラリアット」構造が作られる際にも必要とされます。ASF/SF2は、5'スプライス部位へU1 snRNPを呼び込むのを促進し、また5'側と3'側のスプライス部位を物理的に結びつけることでスプライシング反応を効率化します。U2 snRNPとの結合も確認されています。

選択的スプライシングにおいては、イントロンに近いスプライス部位の利用を促し、遠い部位の利用を妨げることで影響を与えます。この影響はASF/SF2の細胞内濃度に依存しており、その濃度変化自体が選択的スプライシングを調節し、結果として生成されるタンパク質の多様な形態（アイソフォーム）の量的なバランスを制御するメカニズムの一つとなっています。この調節作用は、エクソン内のスプライシングエンハンサー（ESE）配列へ直接的または間接的に結合することによって実行されます。

スプライシング後の機能

スプライシングが完了した後も、ASF/SF2はmRNAの運命に関与します。翻訳開始因子eIF4Eが存在する状況下では、翻訳抑制因子である4E-BPの活性を抑え、翻訳調節に関わる因子群を集めることで、リボソームが結合したmRNAからのタンパク質合成開始を促進します。成熟したmRNAが核から細胞質へ輸送される過程も、核外輸送タンパク質TAPとの協調的な相互作用によって制御されます。

また、細胞内のASF/SF2量が増加すると、mRNAに見られる終止コドンの読み飛ばしなどによって生じる異常なmRNAを分解するナンセンス変異依存mRNA分解機構（NMD）の効率が向上します。この際、mRNAが細胞質に輸送されてから起こる通常のNMDよりも、核から搬出される前に起こる早期のNMDが優先されるようになります。ASF/SF2増加によるこのNMD経路のシフトは、mRNAが初めて翻訳される「パイオニアラウンド翻訳」の全体的な促進と関連しており、初回翻訳に関わる複合体と、ASF/SF2、翻訳中のリボソーム、TAPとの間の結合が増強されることが観察されています。

リン酸化による調節

ASF/SF2のRSドメインに存在するセリン残基は、SRタンパク質特異的プロテインキナーゼSRPK1によってリン酸化を受けます。SRPK1はASF/SF2と非常に安定な複合体を形成し、RSドメイン内の最大12箇所ものセリン残基を、C末端側からN末端側へと順序立ててリン酸化します。この多段階リン酸化はASF/SF2の核への移行を促し、スプライシングに関連する多くのタンパク質との相互作用パターンを変化させます。成熟mRNAの核外輸送機能もリン酸化状態に依存しており、脱リン酸化はTAPとの結合を促進する一方、リン酸化は核内の「スペックル」と呼ばれる構造への移行を促します。適切なスプライシングの進行には、リン酸化と脱リン酸化のバランスが不可欠であり、これらの段階的な化学修飾は、スプライシング過程の異なる段階間の移行を示す標識として機能します。さらに、ASF/SF2はClk/Sty1キナーゼによる調節も受け、このキナーゼが引き起こす特定のリン酸化状態はスプライシングの阻害につながることがあります。

生物学的重要性

ASF/SF2はゲノムの安定性維持にも関与しています。転写の際にRNAポリメラーゼによって新生RNA転写産物へリクルートされ、転写産物と鋳型DNAの間に形成される、変異原性を持つRループ構造の発生を防ぎます。このようにして、ASF/SF2は転写プロセス自体が引き起こしうるDNA損傷から細胞を保護しています。また、エクソンが誤ってスキップ（読み飛ばし）されるのを防ぐ機構にも関わり、スプライシングが正確に行われることを保証します。

発生と成長においても重要な役割を果たします。心臓や胚の発生、組織形成、細胞の移動能力、そして細胞全体の生存に不可欠であることが示されています。

臨床的意義

SRSF1はがん原遺伝子としての性質を持ち、ASF/SF2は細胞周期の重要な調節因子やがん抑制遺伝子のスプライシングパターンを変化させることで、がんの発生・進展に関わるタンパク質として機能する可能性があります。多くの様々ながん関連遺伝子、例えばがん抑制遺伝子、キナーゼ、受容体型キナーゼなどのスプライシングを制御しており、これらの遺伝子から選択的スプライシングによって発がん性のアイソフォームが生成されることがあります。多くの種類の腫瘍においてASF/SF2は過剰に発現しているため、がん治療における重要な標的候補として注目されています。

選択的スプライシング経路の異常や欠陥は、ヒトの多くの疾患と関連しています。ASF/SF2は、例えばHIV-1ウイルスの複製にも関与していることが示唆されています。HIV-1の複製には、ウイルスゲノム由来のRNAがスプライシングを受けた形態と受けていない形態との間で適切なバランスが必要であり、ASF/SF2のこの調節作用はHIV治療の新たな標的となる可能性があります。また、全身性エリテマトーデス（SLE）においては、T細胞受容体の特定の鎖の発現を選択的スプライシングを介して変化させることが示されています。

（ASF/SF2は他の多くの因子とも相互作用することが知られています。）

出典

（本記事は提供された情報に基づいて作成されました）

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