TFIIH

TFIIH（transcription factor II H）は、多様な遺伝子の発現調節、すなわち転写の開始過程に不可欠な基本転写因子の一つであり、また細胞が受けたDNA損傷を修復するヌクレオチド除去修復（NER）という重要な経路にも関与する、複雑なタンパク質複合体です。

歴史的背景

TFIIHの存在は、1989年に試験管内での転写反応に必須の因子として、ラットの肝臓抽出物から特性が明らかにされたことに始まります。この際に単離された因子は、一時的に「factor δ」と名付けられました。また、ヒト由来のHeLa細胞からは「BTF2（basic transcription factor 2）」、酵母からは「factor B」という異なる名称で呼ばれていましたが、研究の進展に伴い、1992年には最終的にTFIIHとして統一的に認識されるようになりました。

複合体の構造

TFIIH複合体は、合計10種類の異なるタンパク質サブユニットから構成されています。これらのサブユニットは、主要な機能を持つ中心部分である7つのサブユニットからなる「コア複合体」と、酵素活性を持つ3つのサブユニットからなる「CAK（CDK activating kinase）モジュール」に大きく分けられます。コア複合体は、ERCC2/XPD、ERCC3/XPB、GTF2H1/p62、GTF2H4/p52、GTF2H2/p44、GTF2H3/p34、GTF2H5/TTDA/p8といったサブユニットから構成されます。一方、CAKモジュールは、CDK7、MAT1、サイクリンHというサブユニットで構成されており、必要に応じてコア複合体から解離したり再結合したりすることができます。CAKモジュールは、コア複合体の中でも特にERCC2/XPDサブユニットを介して連結しています。

主要な機能

TFIIHの最も重要な機能は、主にタンパク質をコードする遺伝子の転写開始と、DNA損傷の修復であるヌクレオチド除去修復（NER）の二つです。

転写開始においては、TFIIHはRNAポリメラーゼIIという主要な転写酵素を遺伝子のプロモーター領域へ誘導し、複合体を形成する一員となります。複合体内のERCC2/XPDとERCC3/XPBサブユニットは、ヘリカーゼおよびATPアーゼとしての活性を持っており、DNAの二重らせん構造をほどき、転写が開始される場所（転写バブル）を形成するのを助けます。また、CAKモジュールに含まれるCDK7とサイクリンHは、RNAポリメラーゼIIのC末端ドメインにある特定のセリン残基をリン酸化することで、転写の進行を促す役割を果たします。さらに、これらのキナーゼは、細胞周期の調節に関わる他のタンパク質もリン酸化する可能性が示唆されています。

ヌクレオチド除去修復（NER）においては、TFIIHはDNA損傷が認識された後に、損傷部位を含むDNA二重らせんをほどく重要な役割を担います。NER経路は、紫外線によってできるDNA損傷やかさ高い化学物質による損傷など、DNAの正常な構造を歪める様々な種類の損傷を除去する多段階のプロセスです。TFIIHは、NERの「全ゲノム修復（GGR）」経路と「転写共役修復（TCR）」経路のいずれにおいても、損傷部位のDNAを開いて修復酵素がアクセスできるようにする働きをします。NER経路に関わるタンパク質、特にTFIIHの構成要素をコードする遺伝子に欠陥が生じると、DNA損傷が蓄積しやすくなり、早老症のような症状を引き起こすことが多いとされています。

TFIIHと関連する疾患

TFIIHを構成するサブユニットをコードする遺伝子の異常は、いくつかの深刻な遺伝性疾患の原因となります。例えば、ERCC3（XPB）、ERCC2（XPD）、GTF2H5（TTDA）といったサブユニットの遺伝子に変異があると、「硫黄欠乏性毛髪発育異常症」という疾患を引き起こすことがあります。この疾患は、太陽光に対する過敏症、皮膚が乾燥して鱗状になる魚鱗癬、髪や爪がもろくなる症状、知的障害、生殖機能の低下、または低身長などが特徴です。

また、XPDやXPBといったサブユニットの変異は、「色素性乾皮症（XP）」や、XPにコケイン症候群の症状が合併した「XP/CS」といった、光線過敏症や皮膚がんのリスクが極めて高い疾患の原因となることが知られています。

さらに、TFIIHのサブユニットをコードする遺伝子における個々のばらつき（多型）は、皮膚がん、乳がん、肺がんなど、様々な組織におけるがん発症リスクの増加と関連があるという研究結果も報告されています。病原体であるウイルスの中には、自己の増殖を有利にするために、TFIIHを標的とするタンパク質を産生するものも存在します。

阻害剤に関する研究

がん治療の分野では、TFIIHの機能を阻害することで、がん細胞の増殖を抑えるアプローチが研究されています。例えば、低酸素状態にあるがん細胞はグルコーストランスポーターの発現が増加していることを利用し、基本転写因子であるTFIIHのXPBサブユニットを特異的に阻害する天然物であるトリプトリドなどを、グルコースと結合させてがん細胞へ選択的に送り込むことで、哺乳類細胞の転写を効果的に抑制する方法が報告されています。これは、がん細胞の代謝特性を利用した標的療法の可能性を示すものです。

もう一度検索