Th1細胞

Th1細胞（Th1 Cell）は、免疫システムにおけるヘルパーT細胞（CD4陽性T細胞）の主要なサブタイプの一つです。これらの細胞は、病原体などの抗原に一度も接触したことのないナイーブT細胞から分化します。Th1細胞への分化は、主にインターフェロン-γ（IFN-γ）などの特定のサイトカインによる刺激を受けて誘導されることが知られています。かつてはインターロイキン-12（IL-12）も重要な誘導因子と考えられていましたが、近年の研究ではその役割が見直されています。

機能

Th1細胞は、免疫応答において細胞性免疫の指揮官のような役割を担います。主要な産生物はIFN-γであり、このサイトカインは「Th1サイトカイン」と呼ばれる一群のサイトカインの代表格です。Th1サイトカインは、マクロファージや細胞傷害性T細胞（CTL）といった免疫細胞の活性化を強力に促進します。

その主な機能は、細胞内に潜む病原体（ウイルスや細胞内寄生性細菌）や、体にとって異物とみなされる腫瘍細胞の排除です。例えば、結核菌のようにマクロファージの内部に侵入して生き残る病原体に対して、Th1細胞はマクロファージを活性化させることで対抗します。Th1細胞は、抗原を提示されたマクロファージを、MHCクラスII分子を介した抗原提示、CD40リガンド（CD40L）、そしてIFN-γの分泌を通じて活性化させます。これにより活性化されたマクロファージは、細胞内の殺菌能力を高め、食胞内で増殖しようとする結核菌を死滅させることができます。個人のTh1細胞の活性は、結核菌感染への抵抗性に関わると考えられています。

また、Th1細胞によって活性化されたCTLは、ウイルス感染細胞や癌細胞を特異的に認識し、アポトーシス（計画された細胞死）を誘導することで、これらの異常な細胞を効果的に除去します。このメカニズムは、抗ウイルス免疫や抗腫瘍免疫において極めて重要です。しかし、癌の進行に伴ってT細胞の機能が抑制されることもあり、腫瘍細胞が産生する免疫抑制性の分子、例えばTGF-βなどがTh1細胞やCTLの活性を低下させる一因となる場合があります。

一方で、Th1細胞の活動が過剰になると、IFN-γなどの炎症を促進するサイトカインが過剰に産生され、自己の組織を攻撃してしまうことがあります。これが関節リウマチ、多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病といった様々な自己免疫疾患や慢性炎症性疾患の発症に関与することが明らかになっています。

ヘルパーT細胞には、Th1細胞のほかに、アレルギー反応や寄生虫感染への抵抗性に関わるTh2細胞など、いくつかのサブタイプが存在します。Th1細胞とTh2細胞は、それぞれが産生するサイトカインを介して互いの分化や機能を抑制し合うというバランスをとっています。以前は、このバランスがTh1側に偏ることが自己免疫疾患の主な原因と考えられていましたが、近年ではインターロイキン-17を産生するTh17細胞といった新しいT細胞サブセットの自己免疫疾患における重要性が指摘されており、疾患における各サブタイプの正確な寄与については現在も研究が進められています。

分化誘導のメカニズム

T細胞は、骨髄で生まれた前駆細胞が胸腺へと移動し、そこで成熟します。「T」という名称も胸腺（Thymus）に由来します。胸腺におけるT細胞の成熟過程は複雑で、未熟な段階から細胞表面のCD4やCD8分子の発現パターンが変化し、最終的にCD4陽性のヘルパーT細胞やCD8陽性の細胞傷害性T細胞になります。この過程で、T細胞受容体（TCR）の遺伝子再編成が起こり、多様な抗原を認識する能力を獲得します。また、胸腺内で自身のタンパク質（自己抗原）に強く反応するT細胞はネガティブセレクションによって除去され、自己を攻撃しない（自己寛容を獲得した）T細胞だけが末梢へと送出されます。

末梢組織において、抗原と初めて接触したナイーブT細胞がTh1細胞へと分化する主要な誘導因子はIFN-γです。抗原提示細胞（特に樹状細胞）が抗原情報と共刺激シグナルを提示し、T細胞が活性化する際に、IFN-γ刺激を受けることで分化が強く促進されます。かつて重要視されたIL-12は、現在ではIFN-γほど必須ではないと考えられています。

IL-12がT細胞表面の受容体に結合すると、シグナル伝達経路を介して転写因子STAT4を活性化し、IFN-γ産生を促します。一方、IFN-γが自身の受容体に結合すると、転写因子STAT1を活性化し、STAT1はTh1細胞のマスター転写因子T-betの発現を誘導します。T-betはIFN-γ遺伝子の領域に結合し、その構造を変化させることで、IFN-γの転写が効率的に行われるように促します。このように、IFN-γは自己誘導的にTh1分化とIFN-γ産生を促進する正のフィードバックループを形成しています。

IL-18などの他のサイトカインも、転写因子 NF-κB経路を介してIFN-γの産生を促進することが報告されています。Th1細胞への分化が確立されると、Th2サイトカイン遺伝子、特にIL-4遺伝子は不可逆的に抑制されますが、この詳細な分子メカニズムは現在も研究が続けられています。

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