Α2-マクログロブリン

α2-マクログロブリン (alpha-2-Macroglobulin)

概要

α2-マクログロブリン（α2M）は、血液の液体成分である血漿中に豊富に存在する巨大なタンパク質の一つです。その分子量は約720キロダルトン（kDa）と非常に大きく、主に肝臓で合成されますが、マクロファージや線維芽細胞といった他の細胞でも局所的に作られています。ヒトにおいては、A2M遺伝子の情報に基づいて生成されます。このタンパク質は、生体内で多様な生理機能に関与しており、特にタンパク質分解酵素（プロテアーゼ）の活性を制御する重要な役割を担っています。

構造

ヒトのα2Mは、四つの同一のポリペプチド鎖がジスルフィド結合によって強固に連結された構造（四量体）をしています。これ以外にも、二量体や近年では単量体の形態も確認されています。各ポリペプチド鎖は、マクログロブリンに特有のドメイン、反応性の高いチオエステルを含むドメイン、そして細胞表面の受容体に結合するためのドメインなど、いくつかの機能的な領域から構成されています。その巨大なサイズから、α2Mはヒトの血漿中に存在する主要なタンパク質の中でも、免疫グロリン（抗体）以外のカテゴリーでは最大級の分子です。また、妊娠中に濃度が上昇するPZP（pregnancy zone protein）という別のタンパク質と、アミノ酸配列において約7割の類似性が見られます。

機能

プロテアーゼ阻害機能

α2Mの最もよく知られた機能は、その強力かつ広範なプロテアーゼ阻害能力です。血中の様々なタンパク質分解酵素の働きを効果的に不活性化することができます。これは、フィブリン溶解（血栓を溶かす反応）に関わるプラスミンやカリクレインを阻害することで線維素溶解を抑制したり、血液凝固に関わるトロンビンを阻害することで凝固を抑えたりするなど、生体の恒常性維持に不可欠な役割を果たしています。MEROPSデータベースでは、その阻害機構から特定のファミリーに分類されています。

α2Mによるプロテアーゼ阻害は、独特な「閉じ込め」機構（立体障害による阻害）で行われます。α2Mの構造には、およそ35アミノ酸からなる「ベイト領域」と呼ばれる、プロテアーゼによって容易に切断されやすい特定のペプチド配列が存在します。標的となるプロテアーゼがこのベイト領域を切断すると、それを引き金としてα2M全体に劇的な構造変化（コンフォメーション変化）が生じます。この変化に伴い、分子内部に隠されていた高反応性のチオエステル結合が開裂し、プロテアーゼがα2M分子の内部へと「閉じ込められる」ように結合します。閉じ込められた状態では、プロテアーゼの活性中心は立体的に遮蔽され、その本来の基質（他のタンパク質など）にアクセスできなくなります。ベイト領域の切断と構造変化の後、α2MのC末端にある受容体結合ドメインが露出します。この露出したドメインを通じて、α2M-プロテアーゼ複合体は細胞表面のクリアランス受容体に結合し、血流中から速やかに除去されます。この仕組みにより、血中で過剰になったプロテアーゼの活性が効率的に制御されます。α2Mは、セリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ、メタロプロテアーゼといった、酵素の分類を問わず多種類のプロテアーゼに対応できる点が特徴です。

その他の機能

α2Mはプロテアーゼ以外にも、多くの生理活性物質と結合することが知られています。血小板由来成長因子（PDGF）、塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF）、TGF-β、インスリン、インターロイキン-1β（IL-1β）などの様々な成長因子やサイトカインと結合し、これらの生体内での安定性や局在、あるいは活性に影響を与えている可能性が示唆されています。また、血漿中で亜鉛や銅といった金属イオンと結合する性質も持ちます。特に銅との結合能はアルブミンよりも高く、「トランスクプレイン」とも呼ばれ、血漿中の銅輸送の一部を担っています（血漿銅の10-15%程度）。

疾患との関連

α2Mの機能が完全に失われるような特異的な欠乏症や、α2Mの濃度が低いことが直接的な病気の原因となる例は、今のところ報告されていません。しかし、特定の病態でその血中濃度が変動することが知られています。代表的なものがネフローゼ症候群です。この疾患では、腎臓の機能障害によって、アルブミンなど比較的分子量の小さなタンパク質が尿中に大量に漏出します。一方、α2Mは分子サイズが非常に大きいため、腎臓のフィルターを通過しにくく、血中に保持されやすいため相対的に濃度が上昇します。これは、失われたタンパク質を補うために肝臓でのタンパク質合成全体が亢進することに加え、α2M自体が失われにくいことによる結果です。ネフローゼ症候群におけるα2M濃度の上昇は、膠質浸透圧をある程度維持するのに役立つと考えられており、診断マーカーの一つとしても利用されます。健康への直接的な悪影響は少ないとされています。一方で、ヒトのA2M遺伝子に一般的な多型（遺伝子の個人差）が存在し、その特定の種類（約29.5%の人に見られる）がアルツハイマー病の発症リスクを高める可能性が指摘されており、現在も研究が進められています。

まとめ

α2-マクログロブリンは、その巨大なサイズと独特の阻害機構により、体内のプロテアーゼ活性バランスを保つ上で極めて重要な役割を担う血漿タンパク質です。また、成長因子や金属イオンとの結合など、多様な機能を持ち合わせています。特定の疾患における血中濃度の変化は診断上の情報を提供し、遺伝的多型が疾患リスクに関わる可能性も示唆されており、生命維持におけるその重要性が認識されています。

もう一度検索