アネルギー (免疫学)

アネルギー（Anergy）

アネルギー（またはアナジー、英語: anergy）は、免疫システムが特定の抗原、特に自己の構成要素である抗原に対して適切な防御応答を開始できない状態を指す免疫生物学の用語です。これは末梢性リンパ球寛容の一形態であり、免疫系が誤って自己を攻撃する自己免疫疾患を防ぐための重要なメカニズムとして機能します。特定の抗原に遭遇しても、その抗原を排除するための免疫反応が十分に引き起こされないリンパ球は、「アネルギー性がある」と表現されます。

免疫系が自己を攻撃しないように調整されるプロセスを「免疫寛容」と呼びます。アネルギーは、この免疫寛容を確立するための主要な経路の一つであり、他の重要な経路には自己反応性リンパ球を排除するクローン除去や、免疫応答を抑制する制御性細胞による免疫制御があります。

発見とリンパ球の種類

アネルギー現象は、最初にBリンパ球においてGustav Nossalによって報告され、「クローンアネルギー（ clonal anergy）」または「クローン麻痺」と呼ばれました。アネルギー状態にあるBリンパ球のクローンは、生きて血中を循環しているにもかかわらず、抗原刺激に応答して抗体を産生する能力を失っています。その後、Ronald SchwartzとMarc Jenkinsは、Tリンパ球においても同様のプロセスが存在することを明らかにしました。このアネルギーという状態は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）のような一部のウイルスが免疫システムから逃れるため、あるいはらい菌のような特定の病原体が免疫応答を回避するために利用していると考えられています。

細胞レベルのメカニズム

細胞レベルでは、アネルギーとは免疫細胞、具体的にはリンパ球がその標的抗原に対して完全に機能的な応答、例えば増殖やエフェクター分子の産生を開始できないことを意味します。リンパ球（Tリンパ球とBリンパ球）は、病原体から体を守る主要な役割を担っています。

感染が発生すると、全身に存在する膨大な数のリンパ球の中から、特定の病原体に特異的に反応できる少数の細胞が活性化され、急速に増殖します。この過程は「クローン増殖」と呼ばれ、体が必要な数のリンパ球を迅速に供給できるようにします。この特異的な応答は、「クローン選択」という機構によって、既存のリンパ球クローンの中から抗原に適合するものが選ばれることで保証されています。増殖したリンパ球のクローンは病原体と戦い、感染が収束すれば、その役割を終えたクローンは自然に消滅します。

しかし、リンパ球の中には、自己の正常なタンパク質に反応する潜在能力を持つものが存在します。もしこれらの自己反応性リンパ球が活性化・増殖してしまうと、自己免疫疾患を引き起こす可能性があります。アネルギーは、このような自己攻撃を防ぐための体内での品質管理機構として機能します。自己の構成要素を認識した場合、アネルギー誘導経路が働き、リンパ球の増殖能力や機能が抑制されます。

特にT細胞アネルギーは、T細胞が抗原認識シグナルを受け取っても、同時に適切な「共刺激」シグナルを受け取らない場合に起こりやすいとされています。一方、B細胞アネルギーは、血中を循環する可溶性の抗原に曝露されることで誘発されることがあり、多くの場合、細胞表面の免疫グロブリンM（IgM）発現の低下や、細胞内シグナル伝達経路の部分的な遮断によって特徴づけられます。

Tリンパ球における分子メカニズム

Tリンパ球が完全に活性化されるためには、T細胞受容体（TCR）が抗原提示細胞（APC）上の主要組織適合性複合体（MHC）と抗原複合体を認識することに加え、共刺激受容体も同時に刺激される必要があります。この完全な刺激が起こると、細胞内では多様なシグナル伝達経路が活性化されます。

特に重要なのは、TCR刺激によって活性化されるカルシウム依存性経路です。これにより細胞内のカルシウムイオン濃度が上昇し、カルシニューリンという脱リン酸化酵素が活性化されます。活性化されたカルシニューリンは、転写因子NFAT（Nuclear Factor of Activated T cells）からリン酸基を除去し、NFATが核内へ移行できるようにします。また、共刺激受容体、例えばCD28が刺激されると、PI3K経路などが活性化され、転写因子であるNF-κBやAP-1（Activator Protein 1）などの核内レベルが上昇します。完全なT細胞活性化時には、核内で活性化されたNFATがAP-1とヘテロ二量体を形成し、IL-2やその受容体など、T細胞の増殖や機能発現に必要な遺伝子の転写を促進する転写複合体として機能します。

一方、TCRのみが刺激され、共刺激がない場合、カルシウム経路は十分に活性化されてNFATは核内へ移行できますが、AP-1の誘導が不十分になります。この状態では、活性化されたNFATはAP-1と強固な転写複合体を形成できません。その代わりに、NFATは自身と複合体を作り（ホモ二量体化）、アネルギーを誘導する転写因子として機能します。NFATホモ二量体は、ユビキチンリガーゼGRAILやプロテアーゼカスパーゼ3など、アネルギー状態に関連する遺伝子の発現を促進します。また、この状態では、IL-2、TNFα、IFNγといった典型的な増殖・炎症性サイトカインの産生レベルが低下し、代わりに抗炎症作用を持つIL-10が産生される傾向が見られます。NFATには複数のアイソフォーム（NFAT1, NFAT2, NFAT4など）があり、アネルギー誘導にそれぞれ関与しています。

このように、APCが適切な抗原を適切な様式（MHCへの提示と共刺激の提供）でT細胞に提示すれば、T細胞は増殖し、機能的な応答を示します。しかし、APCからの適切な提示を伴わない抗原や、本来免疫応答を起こすべきでない抗原（非免疫原性抗原など）と相互作用した場合、T細胞はアネルギー状態に陥りやすくなります。また、APCによって適切に提示された抗原であっても、その刺激が弱い場合には、NFATは活性化されるもののAP-1の誘導が不十分となり、共刺激が存在してもアネルギーが誘導されることがあります。ただし、アネルギー状態は不可逆的ではなく、例えばIL-2の存在下や、TCRと共刺激受容体からの強力な再刺激によって解除される可能性も示唆されています。

臨床的な意義

アネルギーは、医療分野でその応用が期待されています。例えば、臓器移植において、拒絶反応を抑えるために免疫抑制剤が使われますが、これは全身の免疫力を低下させてしまう副作用があります。アネルギーを意図的に誘導できれば、移植された臓器に対する免疫応答だけを特異的に抑制し、全身的な免疫力への影響を最小限に抑えられる可能性があります。また、糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチといった自己免疫疾患では、誤って自己を攻撃しているリンパ球をアネルギー状態に誘導することで、病状の進行を抑える治療法が研究されています。逆に、腫瘍細胞が免疫システムからの攻撃を回避するためにリンパ球をアネルギー状態に誘導することが知られており、抗腫瘍免疫応答を高めるためには、この腫瘍誘発性アネルギーを防ぐことが重要となります。さらに、アレルギー疾患の免疫療法においても、アレルギー反応に関わるリンパ球をアネルギー状態に導くアプローチが検討されています。

アネルギーの診断と評価

生体における細胞性免疫応答の一般的な評価法として、皮内反応テストが用いられることがあります。例えば、「Multitest Mérieux」や「CMI Multitest」システムは、複数の抗原（破傷風トキソイド、ツベルクリン、ジフテリア、カンジダなど）と対照液を同時に皮膚内に注射し、一定時間後の皮膚の発赤や腫脹の程度（反応領域の直径）を測定するものです。このテストにおける皮膚反応の程度は、以下のように分類されることがあります。

- アネルギー (Anergy): 7つの抗原すべてに対して反応領域が0-1 mmの場合
- ヒポエルギー (Hypoergy): 3つ以下の抗原に反応し、反応領域が2-9 mmの場合
- ノルメルギー (Normergic): 3つ以上の抗原に反応するか、または合計反応領域が10-39 mmの場合
- ヒペレルギー (Hyperergy): 合計反応領域が40 mm以上の場合

このテストは、患者の全体的な細胞性免疫応答能力を知る指標となります。

アネルギー研究の実験的アプローチ

アネルギーの分子メカニズムや誘導条件を研究するためには、様々な化学物質を用いて細胞内シグナル伝達経路を操作する実験的なアプローチが取られます。例えば、イオノマイシンという化合物は細胞内のカルシウムイオン濃度を人工的に上昇させ、T細胞にアネルギーを誘導するツールとして用いられます。逆に、EGTAのようなカルシウムイオンを捕捉するキレート剤は、カルシウム経路の活性化を阻害し、アネルギー誘導を防ぐために使用されます。また、NFATの活性化に必須のカルシニューリンを阻害する免疫抑制剤であるシクロスポリンAも、アネルギー関連経路の遮断に用いられます。一方、完全なT細胞活性化時のシグナル伝達を模倣するためには、プロテインキナーゼCを活性化するPMA（ホルボールエステル）と、カルシウムイオノフォアであるイオノマイシンを組み合わせて使用することが一般的です。

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