インターロイキン-21

インターロイキン-21 (IL-21)

インターロイキン-21（IL-21）は、サイトカインファミリーに属するタンパク質で、ヒトではIL21遺伝子によってコードされています。このサイトカインは、免疫系の細胞、特にウイルス感染細胞やがん細胞を攻撃するナチュラルキラー（NK）細胞や細胞傷害性T細胞（CTL）に対して強い調節作用を発揮し、これらの標的細胞の増殖や分化を促進する機能を持っています。

分子生物学的特徴

ヒトのIL21遺伝子は、第4染色体上に位置し、同じくサイトカインであるIL2遺伝子から約180キロベースペア離れた場所に存在します。遺伝子全体の長さは約8.43キロベースペアで、これから転写されるメッセンジャーRNA（mRNA）の長さは616ヌクレオチドです。

発現と細胞分布

IL-21は主に活性化されたCD4陽性T細胞で産生されますが、他の多くの組織ではほとんど見られません。特に、ヘルパーT細胞の一種であるTh2細胞やTh17細胞、そして濾胞性ヘルパーT細胞においてIL-21の発現は増加します。このため、IL-21は末梢血中の濾胞性ヘルパーT細胞を特定するためのマーカーとしても利用されることがあります。また、これらの細胞の機能を調節するNKT細胞もIL-21を産生することが知られています。

興味深いことに、IL-21はホジキンリンパ腫（HL）におけるがん細胞自身によっても作られます。このIL-21産生は、古くから観察されているHL細胞の周囲に他の免疫細胞が集まる現象を説明する要因の一つと考えられています。このことから、IL-21を標的とした治療法や診断法の開発がHLの分野で検討されています。

受容体とシグナル伝達

IL-21の作用は、細胞表面に存在するIL-21受容体（IL-21R）を介して行われます。IL-21Rは、T細胞、B細胞、NK細胞など、多くの免疫細胞の表面に発現しています。この受容体は、IL-2受容体やIL-15受容体といった他のタイプIサイトカイン受容体と構造的に類似しており、IL-21と結合して信号を細胞内に伝えるためには、共通ガンマ鎖（γc）と呼ばれる別の受容体サブユニットとの二量体形成が必要です。

IL-21がIL-21Rと結合すると、細胞内のシグナル伝達経路であるJak/STAT経路が活性化されます。具体的には、JAK1とJAK3というキナーゼが関与し、STAT3タンパク質がリン酸化されてホモ二量体を形成し、これが標的遺伝子の活性化を引き起こすことでIL-21の多様な免疫調節作用が発揮されます。

臨床的意義

IL-21は、その強力な免疫調節機能から、様々な疾患における役割が研究され、治療への応用が模索されています。

アレルギーへの関与

IL-21はアレルギー反応の制御にも関わっている可能性が示されています。IL-21受容体を持たないノックアウトマウスを用いた研究では、通常のマウスに比べて抗原に曝露された後のIgE（I型アレルギーに関わる抗体）のレベルが高く、IgG1のレベルが低いことが観察されました。また、IL-21を投与するとIgEレベルが低下することが確認されています。これらの結果は、IL-21がアレルギー反応を緩和する役割を持つ可能性を示唆しており、アレルギー治療薬としての開発が試みられています。鼻炎のマウスモデルでは、IL-21投与がIgE低下に加え、T細胞が産生する炎症性サイトカインを減少させる効果が報告されています。ピーナッツアレルギーのマウスモデルでは、全身投与されたIL-21がアレルギー反応を緩和する有効な手段であることが示されており、局所的または全身的なアレルギーの制御におけるIL-21の薬理学的開発に大きな期待が寄せられています。

がん免疫療法における役割

IL-21は、ヒトのT細胞の分化を調節し、がん免疫応答を高める効果が報告されています。IL-21の存在下で免疫刺激を行うと、特定の表現型（CD28+, CD127hi, CD45RO+）を持ち、IL-2を産生するセントラルメモリーT細胞が増加することが示されています。また、IL-21存在下で誘導されたがん反応性の細胞傷害性T細胞は、安定したヘルパーT細胞に依存しない表現型を獲得すると考えられています。さらに、IL-21はCD8陽性T細胞の応答を持続的に強化することで抗腫瘍効果を示し、持続的な腫瘍免疫の獲得に貢献することが記載されています。

IL-21は、進行性の転移性メラノーマ（MM）および腎細胞癌（RCC）患者を対象とした第I相臨床試験が実施され、安全性が確認されました。主な副作用としてはインフルエンザ様症状が見られましたが、用量制限毒性としてはリンパ球、好中球、血小板の減少や肝機能障害が観察されました。RECIST（固形がんの効果判定基準）に基づくと、MM患者47人中2人、RCC患者19人中4人に完全奏効または部分奏効が確認されました。また、末梢血のNK細胞やCD8陽性T細胞で、細胞傷害性に関わるタンパク質（パーフォリン、グランザイムB）やサイトカイン（IFN-γ）のmRNAが増加しており、IL-21がCD8陽性エフェクター細胞の機能を増強し、抗腫瘍効果につながることが示唆されました。これらの promising な結果を受け、IL-21は第II相臨床試験へと進み、単独療法だけでなく、ソラフェニブやリツキシマブといった他の薬剤との併用療法についても評価が進められています。

ウイルス感染における役割

IL-21は、特に慢性的なウイルス感染の制御において重要な役割を果たすと考えられています。慢性リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（LCMV）に感染させたマウスを用いた研究では、IL-21またはIL-21受容体を持たないマウスは、通常の免疫応答を持つマウスに比べて慢性感染を克服することが困難であることがわかりました。さらに、IL-21シグナル伝達が機能しないマウスでは、LCMV特異的なCD8陽性T細胞の機能不全（枯渇）がより顕著に見られました。このことから、CD4陽性ヘルパーT細胞によって産生されるIL-21が、CD8陽性T細胞の持続的なエフェクター活性を維持し、ウイルスの持続感染を克服するための免疫応答に不可欠であることが示唆されました。IL-21は、CD4陽性ヘルパーT細胞がウイルス感染に対する免疫応答を組織化する上で中心的な役割を担っていると考えられます。

ヒトのHIV感染者においても、IL-21はHIV特異的な細胞傷害性T細胞応答やNK細胞の機能を大幅に改善することが報告されています。特に、治療を行わなくてもウイルスの増殖を制御し、エイズへの進行が抑制される稀な「HIVコントローラー」と呼ばれる人々では、病状が進行する患者と比較して、HIV特異的なCD4陽性T細胞がより多くのIL-21を産生することが示されています。さらに、ウイルス特異的なCD8陽性T細胞の中にもIL-21を産生する細胞がHIVコントローラーに特徴的に見られました。これらのデータに加え、試験管内の実験でIL-21によって刺激されたCD8陽性細胞やNK細胞がHIVの複製を抑制できることが示されていることから、IL-21は将来的な抗HIV治療薬として有用である可能性を秘めています。

薬剤開発

IL-21の作用を制御することで様々な疾患への応用が期待されています。現在、いくつかの炎症性疾患を対象として、IL-21の作用を阻害する抗IL-21抗体の開発が進められています（Clinicaltrials.govなどの臨床試験情報データベースで確認可能）。

出典・関連文献は省略

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