ウパダシチニブ

ウパダシチニブ（Upadacitinib）

「リンヴォック」という製品名で製造販売されているウパダシチニブは、特定の自己免疫疾患や炎症性疾患の治療に用いられるヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬に分類される薬剤です。特に、活動性関節リウマチをはじめ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、アトピー性皮膚炎、そして中等症から重症の潰瘍性大腸炎やクローン病など、既存の治療法で十分な効果が得られない、あるいは副作用などで継続が難しい患者さんに対して適応があります。この薬剤は、単独で使用される場合もあれば、メトトレキサートなどの疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs）と併用されることもあります。

作用機序

ウパダシチニブは、細胞内のシグナル伝達に関わるヤヌスキナーゼ（JAK）という酵素の働きを阻害することで効果を発揮します。JAK酵素は、サイトカインと呼ばれる物質からの信号を細胞内に伝える「JAK-STAT経路」において重要な役割を担っており、この経路は炎症反応の設定に関与しています。ウパダシチニブは、JAKファミリーの中でも特にJAK1に対して高い選択性を持って作用します。JAK1の働きを選択的に抑えることで、過剰な炎症反応を抑制し、疾患の症状緩和や進行抑制につながると考えられています。

効能・効果と投与について

本剤は、既存治療で効果が不十分な以下の疾患に適用されます。

関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む）
関節症性乾癬・強直性脊椎炎
アトピー性皮膚炎
潰瘍性大腸炎（中等症から重症の寛解導入および維持療法）
クローン病（中等症から重症の寛解導入および維持療法）

関節リウマチにおいては、単剤またはメトトレキサートとの併用が可能です。潰瘍性大腸炎およびクローン病では、寛解導入およびその後の維持療法に用いられます。

使用上の注意

ウパダシチニブの使用にあたっては、感染症のリスクに十分注意が必要です。肺炎、敗血症、結核などの重篤な感染症や日和見感染症が報告されています。そのため、投与開始前に結核などの感染症の有無を確認するための血液検査や胸部X線/CT検査が必要です。また、治療中も定期的な血液検査などによる経過観察が求められます。

以下の患者さんには原則として投与できません。

本剤の成分に対し過去に過敏症を起こしたことがある方
重篤な感染症や活動性結核にかかっている方
重度の肝機能障害がある方
特定の血球（好中球、リンパ球、ヘモグロビン）が著しく減少している方
妊娠している、または妊娠している可能性のある女性

また、他のJAK阻害薬、生物学的製剤、アザチオプリンやシクロスポリンなどの強力な免疫抑制剤との併用は推奨されません。

副作用

報告されている一般的な副作用には、風邪や副鼻腔炎などの上気道感染症、吐き気、咳、発熱などがあります。

注意すべき重大な副作用として、以下のものが挙げられます。

肺炎、帯状疱疹、結核などの感染症
消化管に穴が開く（消化管穿孔）
好中球やリンパ球、ヘモグロビンの減少
肝機能に関連する酵素（ALT, ASTなど）の上昇
間質性肺炎
静脈血栓塞栓症（肺塞栓症、深部静脈血栓症など）

これらの副作用が現れた場合は、速やかに医師に相談する必要があります。

薬物動態と相互作用

ウパダシチニブは経口で服用され、通常2～4時間で血中濃度がピークに達します。体内では主にCYP3A4という肝臓の酵素によって代謝されます。未変化体のまま糞中および尿中に排泄され、最終的な半減期は9～14時間程度です。脂肪分の多い食事を摂っても吸収への影響は少ないとされています。

CYP3A4を強く阻害する薬剤（例：ケトコナゾール、クラリスロマイシン）と併用すると、ウパダシチニブの血中濃度が上昇する可能性があります。逆に、CYP3A4を強く誘導する薬剤（例：リファンピシン）と併用すると、ウパダシチニブの血中濃度が低下し、効果が弱まる可能性があります。また、グレープフルーツジュースやセイヨウオトギリソウもウパダシチニブとの相互作用が報告されています。

臨床開発

ウパダシチニブは、複数の段階にわたる臨床試験を経て承認されました。第I相試験では安全な投与量範囲や体内での動態が確認され、メトトレキサートとの併用における相互作用がないことも示されました。第II相試験では、関節リウマチやクローン病の患者を対象に、有効性と安全性が検討され、用量依存的な効果や症状の迅速な改善が確認されました。

特に大規模な第III相試験であるSELECTシリーズでは、中等度から重度の関節リウマチ患者を対象に、プラセボや既存の生物学的製剤（アダリムマブ、アバタセプト）との比較が行われました。これらの試験では、ウパダシチニブがプラセボに対して有意な症状改善効果と関節破壊進行抑制効果を示すとともに、アダリムマブやアバタセプトに対しても非劣性または優越性を示す結果が得られました。また、アトピー性皮膚炎患者を対象とした臨床試験では、デュピルマブとの比較において、湿疹の改善率や症状緩和の速さで優越性が示されています。

安全性に関しては、臨床試験全体を通じて、上気道感染症やCPK上昇、帯状疱疹などの有害事象が報告されていますが、重篤な有害事象や投与中止に至る有害事象の発生率は、比較対照薬とおおむね同程度でした。

承認

ウパダシチニブは、臨床試験の結果に基づき、2019年に米国および欧州連合（EU）で、そして2020年1月に日本で医療用医薬品として承認されています。承認の根拠となった主な臨床試験では、活動性関節リウマチ患者における有効性と安全性が評価されました。

開発コードはABT-494です。

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