クリオグロブリン血症

クリオグロブリン血症（くりおぐろぶりんけっしょう）

クリオグロブリン血症は、クリオグロブリンと呼ばれる特殊な免疫グロブリン（抗体）が血液中に異常に増加した状態を指します。このクリオグロブリンは、体温よりも低い温度で凝固・沈殿し、再び温めると溶解するというユニークな性質を持っています。クリオグロブリン血症は、クリオグロブリンの構成成分に基づき、Brouet分類により以下の3つのタイプに分類されます。

クリオグロブリンの分類

I型: 単一種類の免疫グロブリン（単クローン性）で構成されます。クリオグロブリン血症全体の約10〜15%を占めます。
II型: 複数種類の免疫グロブリン（多クローン性）であるIgGと、単一種類の免疫グロブリン（単クローン性）であるIgMが混ざり合って構成されます。これは「混合型」クリオグロブリン血症の一部であり、最も頻度が高く全体の約50〜60%を占めます。
III型: 複数種類の免疫グロブリン（多クローン性）であるIgGと、同じく複数種類の免疫グロブリン（多クローン性）であるIgMが混ざり合って構成されます。これも「混合型」クリオグロブリン血症に含まれ、全体の約30〜40%を占めます。

II型とIII型はまとめて混合型クリオグロブリン血症と呼ばれます。

主な症状と病態

クリオグロブリン血症の主な病態は、体内でクリオグロブリンが沈殿し、全身の主に細い血管（細動脈）に炎症（血管炎）を引き起こすことです。この血管炎によって様々な臓器や組織に障害が生じます。

血管炎が進行すると、手足の指先が冷たい刺激で白や紫色に変色するレイノー症状が現れたり、腎臓の機能が徐々に低下して慢性腎臓病に至ることもあります。

原因となる疾患

クリオグロブリン血症は、しばしば他の病気に合併して発症します。原因となる病気の種類は、クリオグロブリンの型によって異なります。

I型のクリオグロブリンは、主に多発性骨髄腫や原発性マクログロブリン血症といった、免疫グロブリンを産生する形質細胞やリンパ球の異常に関わる血液疾患で認められます。
II型およびIII型のクリオグロブリンは、シェーグレン症候群や全身性エリテマトーデス（SLE）などの膠原病、悪性リンパ腫のようなリンパ増殖性疾患、そして様々な感染症に伴って生じることが多いです。

特に、C型肝炎ウイルス感染症との関連が極めて強いことが知られています。かつては原因不明とされる「本態性」の症例も存在しましたが、1989年にC型肝炎ウイルスが発見されて以降、多くの混合型クリオグロブリン血症の症例で、このウイルス感染が関与していることが明らかになりました。

その他にも、以下のような病気が原因となってクリオグロブリン血症を発症することがあります。

血液疾患（例: 多発性骨髄腫、原発性マクログロブリン血症）
C型肝炎
膠原病（例: 関節リウマチ、SLE）
悪性腫瘍

原因が特定できない場合もあります。

治療法

クリオグロブリン血症に対する確立された統一的な治療ガイドラインはありません。治療方針は、原因となっている基礎疾患の有無、病態の進行度、症状の重症度、そしてクリオグロブリンの型などに応じて個別に決定されます。

症状が比較的軽度から中等度で、皮膚の紫斑や関節の痛みといった血管炎の徴候が見られる場合には、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）やコルヒチン、ダプソン、あるいは短期間のコルチコステロイド（ステロイド薬）などが用いられることがあります。また、寒冷刺激で症状が悪化しやすいため、体を冷やさないように注意することも重要です。

腎臓、肺、消化管などの重要な臓器に重度の血管炎が生じている場合には、より積極的な治療が必要です。高用量のコルチコステロイドに加えて、シクロホスファミドのような免疫抑制薬、あるいは血液中のクリオグロブリンを物理的に除去する血漿交換などが組み合わせて行われます。特に重症な混合型クリオグロブリン血症では、メチルプレドニゾロンの点滴と並行して、集中的な血漿交換が実施されることがあります。

症状が落ち着いた（寛解）後、通常3〜6ヶ月で導入療法を終了し、病気の再燃を防ぐための維持療法へ移行します。維持療法としては、シクロホスファミドを中止し、アザチオプリンやミコフェノール酸モフェチルといった薬剤を1年半から2年間程度継続して使用することがあります。

クリオグロブリンのタイプや原因に応じた治療法としては、以下のようなものがあります。

I型クリオグロブリン血症に伴う血管炎の治療は、基礎にある血液疾患（多発性骨髄腫など）の治療が主体となります。これに加えて、血漿交換、コルチコステロイド、リツキシマブ（B細胞を標的とする抗体薬）、イロプロスト（ilomedineは商品名）などが用いられることもあります。
C型肝炎ウイルス（HCV）が原因の混合型クリオグロブリン血症で、血管炎の症状が軽度から中等度の場合には、ペグインターフェロンアルファやリバビリンなどの抗ウイルス療法が優先されます。近年では、より効果の高い直接作用型抗ウイルス薬（DAA）も使用されるようになっています。
混合型クリオグロブリン血症はB細胞の異常な増殖と関連することが多く、特に重症例の治療にはリツキシマブが非常に有効であることが示されています。

治療法の選択にあたっては、常に最新の医学的知見に基づいた判断が求められます。

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