ケモカイン受容体

ケモカイン受容体

ケモカイン受容体は、細胞表面に存在するタンパク質であり、サイトカインの一種であるケモカインと結合することで、細胞の移動（走化性）やその他の細胞応答を引き起こす重要な役割を担っています。ヒトでは約20種類が確認されており、特定の細胞、特に免疫系の細胞表面に多く存在します。

これらの受容体は、細胞膜を7回貫通する構造を持つGタンパク質共役受容体（GPCR）ファミリーに属しています。これはロドプシン様受容体の一種であり、約350個のアミノ酸から構成されます。構造は主に、細胞外のN末端領域、7回の膜貫通ドメイン、細胞内のC末端領域に分かれます。N末端はケモカインとの結合に関与し、結合特異性を決定します。C末端は細胞内シグナル伝達を行うGタンパク質と共役します。細胞外のループ間にはジスルフィド結合が存在し、受容体の構造安定に寄与しています。C末端のセリンやスレオニン残基は、リン酸化による受容体機能調節の部位となります。ケモカイン受容体のアミノ酸配列には類似性が高いものがありますが、多くは特定のケモカインにのみ結合するという特異性を示します。一方で、一つの受容体に複数のケモカインが結合できるという機能的な重複性も見られます。

ケモカイン受容体を介した細胞内へのシグナル伝達は、Gタンパク質に依存しています。ケモカインが受容体に結合すると、受容体は構造変化を起こし、Gタンパク質と共役します。これにより、Gタンパク質のGαサブユニットに結合していたGDPがGTPに交換され、活性化されたGαサブユニットはβγサブユニットから解離します。活性化GαはホスホリパーゼC（PLC）を活性化し、細胞膜脂質PIP2をIP3とDAGというセカンドメッセンジャーに分解します。DAGはプロテインキナーゼC（PKC）を活性化し、IP3は細胞内の貯蔵庫からCa2+イオンの放出を引き起こします。これらのセカンドメッセンジャーによって多様なシグナル伝達経路が活性化され、細胞の移動、増殖、分化などの応答が引き起こされます。例えば、ケモカインCXCL8がその受容体CXCR1/2に結合すると、Ca2+濃度上昇によるPLD活性化や、Gαを介したチロシンキナーゼ/MAPキナーゼ経路の活性化が起こり、走化性や顆粒放出などが促進されます。ケモカイン受容体は、白血球の炎症部位への遊走といった免疫応答や、がん細胞の転移、血管新生など、細胞の移動が関わる様々な生理的・病的なプロセスにおいて中心的な役割を担っています。

ケモカイン受容体の中でもCCR5は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）がCD4陽性T細胞に感染する際に利用する補助受容体として重要です。CCR5遺伝子に32塩基対の欠失があるΔ32アレルを持つ個体は、機能的なCCR5が少なくなるためHIV感染に対する抵抗性を持つことが知られています。このΔ32アレルは特にヨーロッパの白人集団で高頻度に見られ、その原因として過去の感染症、特に天然痘による強い選択圧が働いたとする説が有力です。天然痘は致死率が高く、特に小児に影響を与えたため、集団の生殖能力に大きな影響を及ぼし、Δ32アレルの頻度上昇を促したと考えられています。ペストも候補でしたが、より広範なデータや集団遺伝学モデルは天然痘説を支持しています。

ケモカイン受容体は、結合するケモカインの種類に基づいて主に以下の4つのファミリーに分類されます。

CXCケモカイン受容体（約6種）
CCケモカイン受容体（約10〜11種）
XCケモカイン受容体（XCR1のみ）
CX3Cケモカイン受容体（CX3CR1のみ）

約50種類のケモカインが存在し、そのほとんどがCXCまたはCC受容体に結合します。ケモカインは機能的に炎症性ケモカイン（炎症時に発現）と恒常性ケモカイン（常に発現し、正常機能維持に関与）に分けられます。

もう一度検索