シクロオキシゲナーゼ

シクロオキシゲナーゼ（COX）とは

シクロオキシゲナーゼ（COX、EC1.14.99.1）は、アラキドン酸をプロスタノイドと呼ばれる生理活性物質群に代謝する過程に関わる酵素です。プロスタノイドには、プロスタグランジンやトロンボキサンなどのアラキドン酸代謝物が含まれます。COXは、正確にはプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼと呼ばれ、主にCOX-1、COX-2、COX-3の3つのアイソザイム（アイソフォーム）が存在します。

概要

細胞膜由来のアラキドン酸は、アラキドン酸カスケードと呼ばれる代謝経路を経て、様々な生理活性物質に変換されます。膜結合タンパク質であるCOXは、同一酵素内にCOX活性部位とペルオキシダーゼ活性部位を持ち、COX活性はアラキドン酸からプロスタグランジンG2（PGG2）を生成する過程に、ペルオキシダーゼ活性はPGG2をプロスタグランジンH2（PGH2）に変換する過程に関与しています。

具体的には、細胞膜のリン脂質からホスホリパーゼA2によって切り出されたアラキドン酸が、膜に存在するCOXによってPGG2に代謝されます。PGG2は細胞膜の膜間スペースに移動し、COXのペルオキシダーゼ活性によってPGH2へと変換されます。その後、細胞質へ移動したPGH2は、各種酵素によって様々なプロスタグランジン類やトロンボキサンA2（TXA2）へと代謝され、多様な生理活性を示します。非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は、COX活性を阻害することで抗炎症効果を発揮しますが、ペルオキシダーゼ活性は阻害しません。

COX-1とCOX-2

COX-1とCOX-2は、約600アミノ酸残基からなるタンパク質であり、アミノ酸配列の類似性は高いものの（約60%の相同性）、組織における発現パターンが異なります。COX-1は全身の組織に広く分布し、小胞体に存在する構成型の酵素です。ステロイドによる活性の抑制はほとんど受けません。COX-1は細胞内に恒常的に存在し、特定の刺激によっても誘導されます。一方、COX-2は脳や腎臓などで恒常的に発現するものの、他の組織では通常発現が低く、炎症組織において発現が誘導されるため、誘導型と呼ばれます。COX-2は主に核膜に存在し、ステロイドによって活性が強く阻害されます。

さらに、脳内に多く存在するCOX-3が発見され、研究が進められています。COX-3はアセトアミノフェンによって特異的に阻害され、痛みの知覚に関与するとされています。

炎症とCOX-2

COX-2は、サイトカインや増殖因子などの刺激によって発現が誘導されます。炎症時には、COX-2を介したプロスタグランジンE2（PGE2）やプロスタサイクリン（PGI2）の産生が亢進します。PGE2は血管透過性の亢進、血管拡張、発痛に関与し、PGI2は血管拡張、発痛に関与し、炎症反応を促進します。また、COX-2は、細胞の増殖、運動性、接着、アポトーシス抑制にも関与しますが、これらの作用機序については不明な点が多く残されています。

がんとCOX-2

動物実験では、COX-2の発現が腫瘍の増殖を促進し、COX-2経路の阻害が発がんを抑制することが示唆されており、COX-2の発がんへの関与が示唆されています。COX-2を選択的に阻害する薬剤によるがん治療への臨床応用が期待されています。特に、大腸がんやその転移でCOX-2の高発現が見られることから、COX-2選択的阻害剤を用いた大腸がんの予防や治療への応用が期待され、臨床試験も実施されています。がん組織においてCOX-2の発現が増強していることから、がんと炎症の関連が注目されています。クルクミン、カテキン類、アピゲニン、ケンフェロール、ノビレチン、レスベラトロール、ウルソール酸、オレアノール酸などの食品成分にはCOX阻害活性があることが明らかになっています。また、ウコン、ショウガ、緑茶、カモミール、オレガノ、ローズマリー、バジル、柑橘類、ブドウ、ホップなどの食品素材にもCOX阻害活性がある例が知られています。

COX-2選択的阻害薬による血栓症のリスク増加

アスピリンなどのCOX阻害薬は、炎症性疾患の治療に用いられますが、プロスタグランジンの産生を抑制するため、胃潰瘍などの副作用が問題となります。これは、構成型COXによって産生されるPGE2が胃粘膜の血流を増加させ、粘膜を保護する役割を担っているためです。エトドラク、メロキシカム、セレコキシブなどのCOX-2選択的阻害薬は、COX-1に対する阻害作用が少なく、炎症組織に発現しているCOX-2の活性のみを抑制するため、副作用が少ないと考えられていました。しかし、臨床試験の結果、これらの薬剤は血栓症のリスクを高めることが判明しました。これは、COX-2が血管拡張作用があり、血小板凝集を防ぐプロスタサイクリン（PGI2）を阻害する一方で、COX-1が触媒し血管収縮・血小板凝集を起こすトロンボキサンA2（TxA2）の産生を阻害しなかったことに起因すると考えられています。特にセレコキシブは心血管イベントを増大させるという報告があり、米国では同様の報告があったロフェコキシブが発売中止となっています。

脚注

[参考資料]
（参考文献を記載）

関連項目

ロイコトリエン
* 非ステロイド性抗炎症薬

もう一度検索