シクロオキシゲナーゼ1

シクロオキシゲナーゼ1 (COX-1)

シクロオキシゲナーゼ1（英: cyclooxygenase-1、略称: COX-1）は、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ1（英: prostaglandin-endoperoxide synthase 1、略称: PTGS1）としても知られる重要な酵素です。この酵素は、ヒトにおいては主にPTGS1遺伝子によってコードされており、体内で様々な生理機能に深く関わっています。

歴史

シクロオキシゲナーゼ（COX）ファミリーの酵素は、脂肪酸の一種であるアラキドン酸を基質として、プロスタグランジンやトロンボキサンといった生理活性物質を作り出す生合成経路の中心的な役割を担っています。COX酵素は古くからその存在が認識されており、COX-1は約40年以上前に初めて単離されました。その後、1988年にはその遺伝子情報が解明（クローニング）され、分子レベルでの研究が進められるようになりました。

遺伝子とアイソザイム

COXには、主に「構成型」と呼ばれるCOX-1と、「誘導型」と呼ばれるCOX-2の二つの主要なアイソザイム（同じ機能を持つが構造がわずかに異なる酵素）が存在します。これらはそれぞれ異なる遺伝子によってコードされており、その細胞内での発現量や分布、そして働き方が異なります。

COX-1: PTGS1遺伝子にコードされ、体内の多くの組織に常に存在しています。胃の粘膜保護、腎機能の維持、血小板機能など、様々な生理的な役割を担っています。特に、血管の内皮細胞における血管新生の調節に関与することが知られています。
COX-2: 炎症や細胞の損傷などの刺激に応答して、主に炎症部位でその発現が誘導されます。痛みや発熱、炎症反応に深く関わっています。

これらのアイソザイムは、サイトカインや成長因子といった体内の様々な分子によって異なる調節を受けています。また、イヌの中枢神経系では、COX-1遺伝子のスプライシング（mRNAからタンパク質を合成する過程での情報処理）によって生じるCOX-3と呼ばれるバリアントが同定されていますが、ヒトにおいて同様の機構で機能的なCOX-3タンパク質が作られるかどうかは確認されていません。さらに、COX-1由来のPCOX-1a、PCOX-1bといった小さなタンパク質も報告されていますが、これらの詳細な役割はまだ研究段階です。

機能

プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ（PTGS）、すなわちシクロオキシゲナーゼ（COX）は、プロスタグランジン生合成経路において重要な酵素です。この酵素は、細胞膜のリン脂質からホスホリパーゼA2によって切り出された遊離のアラキドン酸（あるいはリノレン酸、エイコサペンタエン酸などの他の不飽和脂肪酸）を最初のプロスタグランジンであるプロスタグランジンH2（PGH2）へと変換します。

この変換過程は、以下の二つの連続した酵素活性によって行われます。

1. シクロオキシゲナーゼ（ジオキシゲナーゼ）活性: アラキドン酸などの基質に2分子の酸素を組み込みます。アラキドン酸の場合、この反応によって不安定な中間体であるプロスタグランジンG2（PGG2）が生成されます。
2. ヒドロペルオキシダーゼ（ペルオキシダーゼ）活性: シクロオキシゲナーゼ活性によって生成されたPGG2を、対応するアルコールであるPGH2へと還元します。

COX-1は主にPGG2を生成しますが、少量ながら15-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（15-HETE）や11(R)-HETEといった代替的な代謝産物も生成します。15-HETEには固有の生理活性があるほか、重要な抗炎症分子であるリポキシンの前駆体としても機能します。また、PGG2やPGH2は酵素を介さずに分解され、12-ヒドロキシヘプタデカトリエン酸（12-HHT）やマロンジアルデヒドといった物質に変化することもあります。これらの代替代謝産物も、COX-1の多様な生理機能に寄与している可能性が示唆されています。

COX-1の特に重要な生理機能の一つは、胃の保護です。COX-1によって産生されるプロスタグランジンは、胃の粘液分泌や重炭酸塩の分泌を促進し、胃酸の分泌を抑えることで、胃の内部を攻撃的な環境から守るバリアーとなる粘膜層の形成を助けています。COX-1は、胃だけでなく、腎臓、血管、血小板、そして炎症部位を含む体内の広範な組織に常時存在し、これらの部位における生理的な機能を維持しています。

臨床的意義

COX-1は、アスピリンに代表される非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）の主要な作用標的の一つです。これらの薬剤はCOX-1の酵素活性を阻害することで、プロスタグランジンなどの産生を抑制します。

血小板にはCOX-1が豊富に存在し、トロンボキサンA2（TXA2）という強力な血小板凝集作用を持つ物質を主に生成します。TXA2は血管収縮作用も持ちます。低用量のアスピリンを服用することで、特に血小板におけるCOX-1の働きが不可逆的に阻害され、TXA2の産生が抑制されます。これにより血小板の凝集が抑えられ、血栓の形成が予防されるため、心筋梗塞や脳卒中といった心血管イベントのリスクを低減する効果が得られると考えられています。

一方で、COX-1を阻害するNSAIDsは、胃粘膜保護に関わるプロスタグランジンの産生も抑制するため、胃潰瘍や消化管出血といった副作用を引き起こす可能性があります。COX-2を選択的に阻害する薬剤（COX-2阻害薬）は、炎症を抑える効果は保ちつつ、胃腸障害のリスクを低減することが期待されて開発されましたが、血栓症のリスクを高める可能性も指摘されています。

このように、COX-1は私たちの体の基本的な生理機能に不可欠な酵素であり、同時に様々な疾患の治療や予防において重要な標的となっています。

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