スーパー抗原

スーパー抗原（Superantigens, SAg）

スーパー抗原は、特定の病原微生物（主に細菌ですが、ウイルスやマイコプラズマも含まれます）によって産生される特殊なタンパク質性毒素です。通常の抗原が特定のT細胞クローンのみを活性化するのに対し、スーパー抗原は免疫系を担うT細胞集団を、その抗原特異性に関係なく、きわめて多数かつ非特異的に活性化させるという、免疫系に対して特異な働きをします。

特異な作用機序

通常の適応免疫応答では、特定の抗原ペプチドを認識するT細胞のごく一部（全体のわずか0.001～0.0001%程度）だけが活性化されます。これに対し、スーパー抗原はT細胞受容体（TCR）の特定の部位に直接結合することで、T細胞全体の最大20%もの数を一度に活性化しうる potent な作用を持っています。CD3やCD28に対する抗体のように、さらに強力なものは100%近くのT細胞を活性化させる可能性もあります。

このように、不特定多数のT細胞が活性化されてしまうと、本来は特定の抗原に対して精密に行われるべき適応免疫のシステムが根底から崩壊し、制御不能な免疫応答が引き起こされます。

サイトカインストームとその影響

多数のT細胞が非特異的に活性化される結果として、様々なサイトカインが大量に放出されます。この無秩序なサイトカインの大量放出は「サイトカインストーム」と呼ばれ、特に腫瘍壊死因子α（TNF-α）が病態に大きく影響を及ぼします。TNF-αは通常、局所的な炎症反応において病原体排除に役立ちますが、スーパー抗原による全身性の過剰な放出は、ショックや多臓器不全など、生命を脅かすような重篤な症状を引き起こす主要な原因となります。

スーパー抗原の種類と構造

スーパー抗原を産生する代表的な細菌としては、黄色ブドウ球菌や化膿レンサ球菌が挙げられます。これらの細菌は、エンテロトキシンファミリーを含む20種類以上の異なるスーパー抗原を産生することが知られています。スーパー抗原をコードする遺伝子は、細菌のゲノム上のプラスミドや病原性遺伝子群に近接していることが多く、細菌感染時に外毒素として細胞外に分泌されます。

スーパー抗原の構造は、種類によってアミノ酸配列に違いはあっても、立体構造は比較的類似しており、同様の機能を発揮します。結晶解析によると、これらは小型で楕円形の二つのドメインからなるタンパク質であり、それぞれ抗原提示細胞（APC）上の主要組織適合遺伝子複合体クラスII分子（MHCクラスII）と、T細胞上のT細胞受容体（TCR）に結合します。

分子レベルでの結合様式

スーパー抗原はまずAPC上のMHCクラスII分子に結合し、その後T細胞のTCRに結合することで、APCとT細胞の間を物理的に連結します。MHCクラスII分子への結合は主にHLA-DQのα鎖で行われますが、HLA-DRのβ鎖に亜鉛イオンを介して強く結合するものも存在します。黄色ブドウ球菌由来の一部スーパー抗原は、MHCクラスIIのα鎖とβ鎖の両方に結合して架橋構造を作り、APCをさらに活性化させます。

TCRへの結合は、主にTCRβ鎖の特定のV断片領域との相互作用によります。TCRのV断片は約50種類と数が限られており、一つの種類のスーパー抗原が複数のV断片に結合できるため、多くのT細胞クローンを非特異的に活性化することが可能となります。この結合様式はスーパー抗原の種類によって異なり、TCRβ鎖の様々な領域と相互作用します。なお、TCRの構造には個人差があるため、特定のスーパー抗原に対する免疫応答の強さにも個人差が現れることがあります。

スーパー抗原のT細胞活性化能力、すなわち生物学的強度は、TCRへの親和性の高さに相関しており、親和性が高いほど強力な応答を引き起こします。現在知られている中で最も強力なスーパー抗原の一つにSPMEZ-2があります。

T細胞内シグナル伝達と免疫応答の帰結

スーパー抗原によるMHCクラスIIとTCRの架橋は、T細胞内部で増殖やサイトカイン産生を促進するシグナル経路を活性化させます。しかし、このシグナル伝達は通常の抗原刺激とは異なり、Zap-70の発現レベルが低いなど独特の特徴を持ち、アネルギー（免疫応答不全）を誘導しうる経路も同時に活性化されます。炎症性サイトカインの産生経路は強く活性化される一方で、他のシグナル経路は弱められるため、炎症反応が集中して誘導されることになります。

初期の強力なサイトカイン放出とそれに伴う炎症反応の後、過剰に活性化されたT細胞の多くはアポトーシスによって除去されます。これにより、免疫細胞が一時的に枯渇し、免疫抑制状態を招きます。長時間のスーパー抗原曝露は、免疫抑制性のサイトカインであるIL-10の産生を促し、T細胞の機能低下やアネルギーを引き起こすことで、感染症にかかりやすい状態を作り出します。IL-10は、免疫応答に必要なIL-2やMHCクラスII分子、共刺激分子の産生を抑制する働きがあります。

このように、スーパー抗原による刺激は、最初のサイトカインストームという過剰な免疫応答の後に、T細胞の抑制と消失という形で深刻な免疫不全を引き起こすという二段階の作用をもたらすのです。

関連疾患

スーパー抗原の作用は、毒素性ショック症候群の主要な原因となります。その他にも、川崎病、アトピー性皮膚炎、滴状乾癬、関節リウマチ、糖尿病、猩紅熱など、様々な炎症性疾患や自己免疫疾患との関連が示唆されています。

もう一度検索