MHCクラスII分子

MHCクラスII分子（主要組織適合遺伝子複合体クラスII分子）は、私たちの免疫システムにおいて非常に重要な役割を果たすタンパク質群です。これらは主に、樹状細胞、マクロファージ、B細胞といった特定の免疫細胞（プロフェッショナル抗原提示細胞）の表面に存在し、体内に侵入した細菌やウイルスなどの細胞外病原体に由来するタンパク質の断片をT細胞に提示します。この提示された情報をもとに、免疫システムは適切な応答を開始します。

分子の構造

MHCクラスII分子は、MHCクラスI分子と同様に、異なる2つのポリペプチド鎖からなるヘテロ二量体構造をとります。具体的には、α鎖とβ鎖という2本の均質なペプチド鎖が組み合わさっており、これらの鎖はいずれもMHC遺伝子群によってコードされています。各鎖は複数のドメインから構成され、例えばα1、α2、β1、β2といったサブドメインが存在します。これらのドメインは、遺伝子上の異なる領域（通常はエクソン）に対応しています。分子は細胞膜を貫通しており、細胞外領域、膜貫通領域、細胞質尾部を持ちます。特に重要なのは、α1ドメインとβ1ドメインが形成するペプチド結合ドメインです。この領域に抗原ペプチドが結合し、その構造は2つのαヘリックスの壁とβシートの底からなる溝状になっています。MHCクラスIの結合溝が両端で閉じているのに対し、MHCクラスIIの溝は両端が開いているため、比較的長いペプチド（一般的に15〜24アミノ酸残基）を結合させることができます。

細胞外抗原の取り込みと提示プロセス

MHCクラスII分子によって提示される抗原は、通常、細胞外空間に由来するタンパク質です。これらのタンパク質は、プロフェッショナル抗原提示細胞によって食作用（またはエンドサイトーシス）により細胞内に取り込まれます。取り込まれたタンパク質は、エンドソームやリソソームといった細胞内小器官へと運ばれ、そこでプロテアーゼ（カテプシンなど）によってより小さなペプチド断片へと消化されます。同時に、細胞内で合成されたMHCクラスII分子は、特定の経路を経てこれらの小器官へと輸送されます。ペプチド断片が生成された後、MHCクラスII分子のペプチド結合溝にロードされ、安定な複合体を形成します。この複合体は細胞表面へと運ばれ、ヘルパーT細胞（CD4+ T細胞）に提示されることで、免疫応答が開始されます。

細胞内での合成と輸送経路

MHCクラスII分子のα鎖とβ鎖は、小胞体（ER）で合成されます。合成直後、これらの鎖は「不変鎖」と呼ばれる別のポリペプチドと結合します。不変鎖は、MHCクラスII分子のペプチド結合溝を一時的に塞ぐことで、細胞内で偶然存在する自己由来のペプチドや、MHCクラスI経路で提示されるべき細胞内由来のペプチドが結合してしまうのを防ぎます。不変鎖はまた、MHCクラスII分子を小胞体からゴルジ体を経由して、抗原ペプチドが待つ後期エンドソームへと正確に輸送する役割も担います。エンドソームに到着すると、不変鎖はプロテアーゼによって段階的に分解されますが、「CLIP」と呼ばれる小さな断片がしばらく溝に残ります。CLIPの除去と高親和性を持つ抗原ペプチドの結合は、HLA-DMという特殊な分子によって促進されます。CLIPが外れ、抗原ペプチドが結合して安定化されたMHCクラスII複合体が、最終的に細胞表面に輸送され提示されます。

発現の調節と重要性

MHCクラスII分子は、プロフェッショナル抗原提示細胞において通常恒常的に発現していますが、インターフェロン-γなどのサイトカイン刺激によって、他の細胞でも誘導されることがあります。その発現レベルは、「CIITA（MHCクラスIIトランス活性化因子）」と呼ばれる転写調節因子によって厳密に制御されています。CIITAは主にプロフェッショナル抗原提示細胞で発現し、MHCクラスII遺伝子の転写を活性化します。インターフェロン-γはこのCIITAの発現を誘導する強力な因子であり、MHCクラスIIを発現しない単球を機能的な抗原提示細胞へと変化させる働きも持ちます。また、自然リンパ球の一種であるグループ3自然リンパ球にもMHCクラスIIは発現しています。

MHCクラスII分子による抗原ペプチドの安定した提示は、適切な免疫応答を引き出す上で極めて重要です。特に、細胞外病原体（細菌など）への応答において中心的な役割を果たします。提示されたペプチドは、ヘルパーT細胞（CD4+ T細胞）が病原体を認識し、炎症反応の誘発、マクロファージの活性化、B細胞からの抗体産生といった下流の免疫応答を適切に調整するために不可欠な情報となります。ペプチドがMHCクラスII分子にしっかりと結合していないと、途中で解離・分解されてしまい、T細胞が抗原を認識できなくなり、結果として免疫応答が不十分になる可能性があります。

MHCクラスIIと疾患

MHCクラスII遺伝子やその分子は、いくつかの疾患の発症リスクとも関連しています。その代表例が「裸リンパ球症候群（MHCクラスII欠損症）」です。これは、MHCクラスII遺伝子の発現を制御する転写因子をコードする遺伝子に変異が生じることで起こる重篤な免疫不全症です。MHCクラスII分子が細胞表面に適切に提示されないため、ヘルパーT細胞への抗原提示ができず、結果としてヘルパーT細胞が活性化・増殖できません。これにより、細胞性免疫だけでなく、ヘルパーT細胞の助けを必要とするB細胞からの抗体産生も著しく障害されます。患者は重篤な感染症にかかりやすく、現在の治療法は骨髄移植に限られますが、予後は非常に厳しい病気です。

また、MHCクラスII遺伝子は、自己免疫疾患であるI型糖尿病の発症リスクとも強く関連しています。HLAクラスII遺伝子複合体に含まれる特定の遺伝子（特にDRB1やDQB1など）の特定の対立遺伝子が、I型糖尿病の遺伝的リスクの大部分を占めると考えられています。これは、MHCクラスII分子が自己の膵臓β細胞由来のペプチドを提示してしまい、自己反応性のT細胞を活性化させることによって病気が進行する可能性が示唆されています。特定の対立遺伝子を持つことがリスクを高める一方、病気に対する抵抗性を示す対立遺伝子も存在します。

これらのことから、MHCクラスII分子は、病原体への防御における重要な役割を果たすとともに、その機能異常や遺伝的背景が疾患発症にも深く関わる、免疫システムの鍵となる分子群であることがわかります。

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