トラスツズマブ エムタンシン

トラスツズマブ エムタンシン（Trastuzumab emtansine）

トラスツズマブ エムタンシンは、進行性または再発性のHER2陽性乳癌の治療に用いられる重要な薬剤です。米国ではAdo-trastuzumab emtansineという名称でも知られています。商品名は「カドサイラ」、開発段階ではT-DM1やPRO132365といったコード名で呼ばれていました。

この薬剤は「抗体薬物複合体（ADC）」という新しいタイプの分子標的治療薬に分類されます。これは、特定の癌細胞表面の標的に結合するモノクローナル抗体と、強力な細胞毒性を持つ低分子薬物を、特殊なリンカーで結合させた構造を持っています。トラスツズマブ エムタンシンにおいては、抗体部分がトラスツズマブ、細胞毒性部分がエムタンシン（DM1）です。トラスツズマブ1分子に対して、細胞傷害性のあるDM1分子が平均で約3.5個結合しています。この結合には、SMCC（スクシンイミジル trans-4-(マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボン酸エステル）というヘテロ二機能性架橋剤が利用されています。SMCCのスクシンイミド基はトラスツズマブのリシン残基のアミノ基と、マレイミド基はDM1のスルフヒドリル基と共有結合することで、抗体と薬物がしっかりと連結されます。

作用の仕組みは、抗体と薬物の特性を組み合わせたものです。まず、抗体であるトラスツズマブが、癌細胞の表面に過剰に発現しているHER2（ヒト上皮細胞増殖因子受容体2型）というタンパク質に特異的に結合します。これにより、HER2を介した癌細胞の増殖シグナルが抑制されます。さらに重要なのは、抗体が癌細胞に取り込まれる際に、結合したエムタンシン（DM1）も一緒に細胞内へ運ばれる点です。細胞内でエムタンシンが放出されると、細胞の分裂に不可欠な構造であるチューブリンに結合し、その重合（集合して構造を作る過程）を阻害します。これは細胞の骨格形成や細胞分裂を妨げる作用であり、結果として癌細胞を死滅させます。抗体がHER2を持つ癌細胞だけを狙うため、エムタンシンは腫瘍組織に選択的に届けられ、正常な細胞への影響を比較的抑えることが期待できます。

この薬剤の有効性は、特にトラスツズマブ単剤療法に抵抗性を示したHER2陽性の進行乳癌患者さんを対象とした大規模な臨床試験、EMILIA試験で確認されました。この第III相試験では、トラスツズマブ エムタンシン群が、標準的な併用療法であったラパチニブとカペシタビンによる治療群と比較して、生存期間を有意に延長することが示されました（全生存期間の中央値はそれぞれ30.9ヶ月 vs 25.1ヶ月）。また、病勢進行までの期間（無増悪生存期間）もトラスツズマブ エムタンシン群でより長いことが確認されました（中央値9.6ヶ月 vs 6.4ヶ月）。これらの肯定的な試験結果に基づき、本剤は2013年2月に米国食品医薬品局（FDA）によって製造販売が承認され、同年9月には日本国内でも承認されました。

日本における主な効能・効果は、「HER2陽性の手術不能または再発乳癌」および「HER2陽性の乳癌における術後薬物療法」です。一方、米国では、トラスツズマブとタキサン系薬剤による治療後に進行したHER2陽性転移性乳癌などに適応が認められています。

他の臨床試験としては、未治療のHER2陽性乳癌に対するMARIANNE試験がありましたが、タキサンとトラスツズマブの併用療法と比較して無増悪生存期間の延長を示すことはできませんでした。一方、トラスツズマブおよびラパチニブによる治療歴がある転移性HER2陽性乳癌を対象としたTH3RESA試験では、他の既承認薬と比較して無増悪生存期間の延長や奏効割合の増加が確認されています。また、HER2陽性の胃癌に対する臨床試験も過去に行われていました。

安全性に関しては、重大な副作用として、肺の炎症を引き起こす間質性肺疾患、心臓の機能低下を招く心障害（左室駆出率低下や心不全など）、アレルギー反応である過敏症や薬剤注入時の反応（注入反応）、肝臓の機能障害や肝不全、血小板数の減少、そして手足のしびれなどの末梢神経障害が知られています。EMILIA試験での副作用プロファイルを見ると、トラスツズマブ エムタンシン群の副作用発現率は対照群よりも低く（43% vs 59%）、全体として忍容性が良好であると評価されました。治療中止に至る副作用もトラスツズマブ エムタンシン群で少なかったです。ただし、貧血、血小板減少、末梢神経障害などはトラスツズマブ エムタンシン群でより多く報告されています。日本国内の添付文書では、間質性肺疾患に関して特に注意喚起がされています。米国では、肝障害、心障害、および妊娠中に投与した場合の胎児死亡のリスクについて、目立つ黒枠警告が記載されています。

一般名の点では、米国では医療過誤を防ぐ目的で「ado-trastuzumab emtansine」という、より詳細な名称が一般名として採用されています。

このように、トラスツズマブ エムタンシンは、HER2を標的とする抗体と細胞毒を組み合わせることで、HER2陽性乳癌に対して高い効果と比較的良好な忍容性を示す薬剤として、治療において重要な役割を果たしています。ただし、その作用機序ゆえに注意すべき副作用も存在するため、専門医の管理のもとで使用されるべき薬剤です。

（注：本記事は提供された情報に基づいて作成されており、最新の臨床情報や承認状況を完全に反映しているものではありません。）

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