トラベクテジン

トラベクテジン（Trabectedin）は、海洋生物由来の天然物を基盤として開発された抗腫瘍薬の一つです。Ecteinascidin 743（エクテイナシジン743）やET-743という別名でも知られており、商品名は「ヨンデリス」（Yondelis）です。

この薬剤は、悪性軟部腫瘍の治療薬として、日本、アメリカ、ヨーロッパ諸国、ロシアなどで承認されています。また、特定の軟部肉腫や卵巣癌、日本では染色体転座を伴う悪性軟部腫瘍に対して、希少疾病用医薬品としての指定を受けています。

欧州連合では、2009年11月に白金系抗がん剤に感受性を示す再発性卵巣癌の女性患者に対し、ペグ化リポソームドキソルビシンとの併用療法が認可されています。乳癌、前立腺癌、小児肉腫など、他の癌腫についても臨床試験が進められたことがあります。

効能・効果と使用上の注意点

日本における主な効能・効果は悪性軟部腫瘍です。

ただし、化学療法を受けたことのない患者さんに対する有効性や安全性、また他の抗悪性腫瘍剤との併用療法における有効性および安全性は、まだ確立されていません。

重大な副作用

トラベクテジンの投与に伴い発生しうる重大な副作用として、添付文書には以下のものが記載されています。

- 肝機能障害: 肝不全を含む重篤な肝機能障害が報告されています。AST（GOT）上昇（58.9%）、ALT（GPT）上昇（71.2%）などが高頻度でみられます。
- 骨髄抑制: 血液細胞の減少が高頻度に起こります。特に好中球減少（87.7%）が多く、その他に白血球減少（64.4%）、血小板減少（38.4%）、貧血（32.9%）、リンパ球減少（27.4%）が見られます。好中球減少に伴い、発熱性好中球減少症（15.1%）や感染症（肺炎（1.4%）、敗血症性ショックなど）のリスクが高まります。
- 筋障害: 横紋筋融解症（1.4%）が報告されています。
- 過敏症: 重篤な過敏症反応が起こる可能性があります。
- 心臓の異常: 鬱血性心不全（1.4%）や左室駆出率の低下が見られることがあります。

これら以外にも、頻度は不明ながら発生しうる重大な副作用があります。

発見と開発の歴史

トラベクテジンの発見は、1950年代から1960年代にかけてアメリカ国立癌研究所（NCI）が進めた、植物や海洋生物由来の広範な物質スクリーニングに遡ります。1969年、ホヤの一種である Ecteinascidia turbinata の抽出物に抗癌活性があることが見出されました。

この活性成分の精密な同定と精製には長い年月を要しましたが、1984年にイリノイ大学のK. L. Rinehart教授によって、活性成分の一つであるエクテイナシジン743の構造が解明されました。Rinehart教授は、西インド諸島のサンゴ礁で自らスキューバダイビングをしてホヤを採取していました。

スペインの製薬企業PharmaMar社がイリノイ大学からこの化合物のライセンスを取得しましたが、ホヤからの単離は非常に効率が悪く、1グラムのトラベクテジンを得るために1トンのホヤが必要となるほどでした（臨床試験には約5グラムが必要と試算されていました）。このため、合成法の開発が必須となり、Rinehart教授はハーバード大学のE. J. Corey教授に全合成研究を依頼しました。

Corey研究室は1996年にトラベクテジンの全合成を達成し、その後、より実用的な合成法も開発されました。現在は、PharmaMar社によって開発された、細菌の一種である Pseudomonas fluorescens が産生する抗生物質サフラシンB (safracin B) を出発原料とした半合成法により、トラベクテジンが供給されています。

トラベクテジンが初めてヒトに投与されたのは1996年です。医薬品としての承認は、2007年に欧州医薬品庁（EMEA）が、アントラサイクリン系薬剤やイホスファミドによる治療が奏効しない、あるいはこれらの薬剤が使用できない進行性の軟部肉腫患者を対象として、商品名「ヨンデリス」として販売を承認したのが最初です。当時、EMEAの評価委員会は、充分に比較検討された臨床試験データが限られていること（主に脂肪肉腫と平滑筋肉腫のデータに偏っていたこと）を指摘しつつも、対象疾患の希少性を考慮して例外的な承認としました。承認条件の一つとして、特定の染色体転座が薬剤への反応性を予測できるかどうかの追加試験実施がPharmaMar社に求められました。

再発卵巣癌への適用拡大を目指し、2008年にEMEAとFDAに承認申請が行われましたが、FDAからは追加の第III相臨床試験を要求されたため、2011年に米国での申請は取り下げられています。

分子構造と合成

トラベクテジンは、3つのテトラヒドロイソキノリン骨格や、システイン残基を含む複雑な10員環など、合計8つの環からなる独特の分子構造を持っています。7つの不斉中心を有しており、立体化学も複雑です。

生物体内でのトラベクテジン（エクテイナシジン743）の生合成は、ホヤ Ecteinascidia turbinata と共生する微生物 Candidatus Endoecteinascidia frumentensis が主要な役割を果たすことが2011年に明らかになりました。この経路は非リボソームペプチド合成に類似し、特定の酵素群がチロシン誘導体などを組み合わせて複雑な環構造を構築していきます。

実験室における全合成は、天然の生合成経路を模倣する戦略で成功しました。マンニッヒ反応、ピクテ・スペングラー反応、クルチウス転位、不斉水素化反応など多様な高度な化学反応が用いられています。特に、複数の成分を一工程で反応させるウギ反応を、これほど複雑な分子の合成骨格構築に適用したことは、当時としては画期的な取り組みでした。

作用機序

トラベクテジンの作用機序は多面的で複雑であり、完全に解明されているわけではありません。

粘液性脂肪肉腫に対しては、腫瘍の発生に関わる異常な遺伝子転写因子FUS-CHOPの働きを阻害することで、癌細胞が持つ遺伝子発現パターンを正常に近い状態に戻すことが示されています。これにより、癌細胞の分化を促し、癌遺伝子の発現を抑制する効果が期待されます。

さらに、トラベクテジンはDNAの二重らせんに結合し、特にCGG配列などの特定のDNA配列の副溝において、グアニンのN2位をアルキル化することが分かっています。この結合によってDNA鎖が大きく曲げられ、様々な細胞内の機能に影響を及ぼします。

具体的には、DNA結合は活性な遺伝子転写を妨害し、DNAの損傷を修復するシステムの一つである転写共役ヌクレオチド除去修復複合体の働きを阻害します。また、RNAポリメラーゼIIという遺伝子転写に関わる重要な酵素の分解を促進し、DNAの二重らせん構造そのものを不安定化させます。

加えて、DNA鎖の近くで発生する超酸化物という活性酸素種が、DNAの骨格を切断し、細胞をプログラムされた死（アポトーシス）へと誘導するメカニズムも関与していると考えられています。この超酸化物の生成は、トラベクテジン分子が持つ特徴的なヒドロキシキノン構造における、珍しい酸化還元反応によって引き起こされる可能性が示唆されています。

トラベクテジン