トリプルネガティブ乳癌

トリプルネガティブ乳癌 (TNBC)

概要

トリプルネガティブ乳癌（三重陰性乳がん、Triple-negative breast cancer、略称: TNBC）は、がん細胞がエストロゲン受容体（ER）、プロゲステロン受容体（PR）、HER2/neuという3つの主要な受容体を発現していない乳癌を指します。これらの受容体を標的とするホルモン療法や抗HER2療法が効果を発揮しにくいため、化学療法が治療の中心となります。時に基底細胞様癌と関連づけられますが、より詳細な分子レベルでの分類が、治療法の選択や予後の予測に有用と考えられています。

特徴と予後

TNBCは均一ながんではなく、多様な性質を持つ集まりです。予後はサブタイプによって異なりますが、ノッティンガム予後指標が有効であることが知られています。全体的な予後は、同程度の進行度を持つ他の乳癌と比較して、より積極的な治療が必要とされる傾向にありますが、最適な治療が行われれば、長期的な生存率はホルモン受容体陽性の乳癌に近いというデータも示されています。

再発のパターンは、ホルモン陽性乳癌とは大きく異なります。診断後の最初の3年から5年間は再発リスクが比較的高いものの、その後はリスクが急速に低下するという特徴的な経過をたどります。このパターンは多くのTNBCで共通して見られますが、絶対的な再発率や生存率は、やはりサブタイプによって差があります。

TNBCは全乳癌の約15%から25%を占め、特に比較的若い女性や、乳癌に関連する遺伝子であるBRCA1に変異を持つ女性に多く診断される傾向があります。

原因

TNBCの原因の一つとして、生殖細胞系列における遺伝子の変異が挙げられます。これは、親から子へと受け継がれる可能性のある遺伝的な変化です。特に、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌などと関連が深いBRCA1およびBRCA2遺伝子の変異は、TNBCのリスクを高めることが知られています。また、19p13.1やMDM4遺伝子座の変化などもTNBCとの関連が報告されており、これらの遺伝子変異のパターンが、他の乳癌サブタイプとTNBCを区別する特徴となり得ると考えられています。

分類

TNBCは分子生物学的な特徴に基づいて、いくつかのサブタイプに分けられます。2011年に発表された分類法では、TNBCは6つの分子サブタイプに区分され、この分類は後の大規模な研究でも支持されています。

組織学的には、低侵襲とされる分泌細胞癌や腺様嚢胞型、あるいは侵襲性の高い髄様癌や特定のサブタイプを持たないグレード3の浸潤性乳管癌などに分類されることが一般的です。若年女性に多い髄様TNBCでは、BRCA1変異が多く見られます。また、アポクリン癌や扁平上皮癌、炎症性乳癌なども、しばしばTNBCの性質を示すことがあります。

細胞の分子レベルでは、上皮成長因子受容体（EGFR）や膜貫通型糖タンパク質NMB（GPNMB）などを過剰に発現しているタイプも存在します。さらに、がんゲノミクスデータの解析により、予後に関連する様々な生物学的経路（ユビキチン/プロテアソーム系、補体系、ワールブルク効果、細胞内輸送、転写など）が特定されており、これらの情報を統合した分類も研究されています。

治療

TNBCの標準的な治療は、手術に加え、補助化学療法や放射線療法を組み合わせたものです。白金製剤に対する感受性が比較的高いという特徴があるため、手術前に行う術前化学療法が頻繁に選択されます。術前化学療法は、腫瘍を縮小させることで乳房温存手術の可能性を高めることにつながるだけでなく、個々の患者さんの化学療法に対する反応性を評価する上でも重要な情報をもたらします。

一般的に化学療法に対する感受性が高いとされるTNBCですが、早期に腫瘍が完全に消失しても、必ずしもその後の全生存率向上に直結しないケースがあるため、最適な化学療法レジメン（組み合わせ）を見つけることが課題となる場合もあります。タキサン系薬剤を化学療法に加えることで、治療成績が改善されることが報告されています。特にBRCA1遺伝子変異に関連するTNBCは、白金製剤やタキサン系薬剤といった特定の化学療法に高い感受性を示すことが知られています。

近年、AR/FOXA1経路に関わる遺伝子変異を持つTNBC腫瘍が高い化学療法感受性を示すことが示唆されており、新たな治療効果予測マーカーとしての可能性が研究されています。また、機能的なBRCA1またはBRCA2 RNAレベルが低下している（BRCA欠損）TNBC腫瘍は、生存率の改善と関連が見られ、新しい化学療法高感受性サブタイプとして定義されています。これらの腫瘍はクローン変異が多く、免疫活性化の程度が高い傾向があり、化学物質への感受性が高い要因と考えられています。

分子標的薬の開発も進んでいます。2020年には、Trop-2を標的とする抗体薬物複合体であるサシツズマブ ゴビテカンが、転移性TNBCに対する治療薬として米国FDAの承認を取得しました。

疫学

TNBCは全乳癌の約15～25%を占め、全体的な割合は年齢層による大きな違いはありません。ただし、若い女性では基底型やBRCA関連のTNBCが多く、高齢女性ではアポクリン型などの稀なサブタイプの割合が高い傾向があります。人種や民族による違いも報告されており、米国では、若年のアフリカ系アメリカ人やヒスパニック系の女性でTNBCのリスクが高いとされ、特にアフリカ系アメリカ人では予後が他の民族に比べて悪いというデータがあります。また、過去の研究では、経口避妊薬を長期間使用した女性でTNBCのリスクが増加する可能性が示唆されたこともありますが、さらなる検証が必要です。

研究開発動向

TNBCの治療成績向上を目指し、様々な新しい治療戦略が研究されています。血管新生阻害薬やEGFR阻害薬などは臨床試験で有効性が示唆されていますが、日常診療での最適な位置づけや、どのような患者さんに効果があるかはまだ明らかになっていません。

PARP阻害薬はBRCA変異を有する腫瘍に対して効果が期待され、初期の臨床試験では有望な結果が見られましたが、その後のいくつかの試験では期待された効果が得られないケースもありました。GPNMBを標的とする抗体薬物複合体であるグレンバツムマブ べドチンなども臨床試験が行われています。

さらに、がん細胞表面のCCR5受容体を阻害することで転移抑制が期待されるレロンリマブなど、新しい作用機序を持つ薬剤候補も臨床試験段階にあります。初期の臨床試験では、循環腫瘍細胞の減少や腫瘍サイズの縮小といった予備的な効果が報告されています。

前臨床試験の段階では、糖尿病治療薬であるメトホルミンが、その抗腫瘍効果からTNBCの治療薬候補として注目され、大規模な臨床試験が計画された経緯があります。また、特定の酵素（グルタチオン-S-トランスフェラーゼPi1）の阻害薬が有望な結果を示唆するなど、新しい標的分子の研究も進められています。

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