ファンコーニ貧血

ファンコーニ貧血（Fanconi anemia, FA）

ファンコーニ貧血は、スイスの小児科医グイード・ファンコーニによって初めて報告された、遺伝的な要因で発症する希少疾患です。一般的に、およそ35万人に1人の割合で確認されますが、アシュケナージユダヤ人や南アフリカのアフリカーナーといった特定の集団では、より高い頻度で見られます。

原因

この疾患の主な原因は、DNAの損傷を修復する役割を担う一連のタンパク質をコードする遺伝子に生まれつき欠陥があることです。これにより、細胞のDNA修復能力が著しく低下します。ファンコーニ貧血の原因となる遺伝子は現在までに16種類以上特定されており（FANCA, FANCB, FANCCなど）、これらはDNA修復経路の中で協調して機能しています。

遺伝形式の多くは常染色体潜性遺伝です。これは、両親からそれぞれ変異した遺伝子を1つずつ受け継いだ場合に発症することを意味し、このような両親から生まれる子供がファンコーニ貧血になる確率は25%です。約2%の症例はX連鎖性劣性遺伝の形式をとり、この場合、母親が保因者であれば男児が発症する可能性が50%あります。

臨床像

ファンコーニ貧血の患者さんの多くは、生後間もなくは症状が見られなくても、成長とともに様々な異常が現れます。

血液学的異常

最も重篤な症状は、骨髄の機能不全による血液細胞産生能力の低下です。多くの患者さんが40歳までに骨髄不全に至り、白血球、赤血球、血小板といった血液細胞の数が減少します。これにより、感染への抵抗力低下、貧血、出血傾向が見られます。最初に現れる異常として、赤血球が異常に大きくなる「大球性貧血」が多く、平均7歳頃に診断されることが多いです。思春期までには、複数の血球系統が減少する「汎血球減少」が患者さんの半数以上に見られます。

癌の発症リスク

DNA修復の不全のため、ファンコーニ貧血の患者さんは癌を発症しやすい傾向があります。特に、急性骨髄性白血病（AML）は高頻度に発生し、骨髄異形成症候群（MDS、前白血病状態とも呼ばれる）を経てAMLに進行することも少なくありません。MDSやAMLの発症リスクは年齢とともに上昇し、40歳までに半数以上の患者さんがこれらの血液がんに罹患します。また、成人期には頭頸部癌、食道癌、胃腸癌などの固形癌のリスクも高まります。

先天異常

患者さんの60%から75%には、生まれつき体の異常が見られます。主なものとして、低身長、皮膚の色素沈着や脱失、親指や腕の形成異常、頭部の形状異常、目の異常（斜視、小眼球など）、腎臓の構造異常、難聴などがあります。また、発達の遅れが見られることもあります。

内分泌障害

約75%の患者さんで、成長ホルモン分泌不全や甲状腺機能低下症などの内分泌系の異常が見られます。

分子メカニズム

ファンコーニ貧血の原因遺伝子は、DNA二重らせん間の架橋結合（クロスリンク）のような重度の損傷を修復する経路に関与しています。これらの遺伝子の産物が集まって「ファンコーニ貧血コア複合体」を形成し、損傷DNAを認識すると活性化されます。この複合体は、FANCD2などの特定のタンパク質にユビキチンという小さな分子を結合させ、これによりDNA修復に必要なBRCA1やBRCA2といったタンパク質が損傷部位に集まります。この経路に異常があると、特にマイトマイシンCのようなDNA架橋結合剤に対して細胞が非常に脆弱になります。

また、ファンコーニ貧血関連タンパクは、DNAの二本鎖切断に対する応答や、酸化ストレスから細胞を保護する働きにも関わっていることが示唆されており、これらの機能不全も病態に関与していると考えられています。

診断と合併症

血液学的異常はファンコーニ貧血の重要な特徴です。大球性貧血や汎血球減少が見られる場合にファンコーニ貧血が疑われます。MDSやAMLへの進行は、骨髄細胞の形態学的分析や染色体異常（特に7番染色体のモノソミーなど）の検出によって診断されます。このような染色体異常は、病気の進行や予後と強く関連しています。

治療

骨髄機能不全に対する治療として、一時的にはアンドロゲン製剤や造血細胞増殖因子が用いられることがありますが、効果は限定的であり、副作用のリスクもあります。根本的な治療法は造血幹細胞移植（骨髄移植など）です。移植が成功すれば、血液産生能力は回復し、MDSやAMLのリスクは大幅に低下します。しかし、ファンコーニ貧血患者さんはDNA修復能が低いため、移植前の前処置（化学療法や放射線照射）の強度を調整する必要があり、非血縁者からの移植では成功率が低い傾向があります。そのため、可能であればヒト白血球型抗原（HLA）が一致する血縁者からの移植が望まれます。移植後も、固形癌のリスクは残るため、定期的なモニタリングが必要です。

予後

以前は平均死亡年齢が30歳程度でしたが、治療法の進歩により予後は改善しています。しかし、多くの患者さんは骨髄不全、MDS、AML、またはその後の固形癌によって命を落とすリスクを抱えています。若年での造血幹細胞移植は予後を改善させますが、移植時期や合併症の有無によって生存率は異なります。

ファンコーニ貧血の患者さんとその家族に対しては、遺伝カウンセリングや遺伝学的スクリーニングが推奨されます。

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