プロスタサイクリン

プロスタサイクリン

プロスタサイクリンは、プロスタグランジンI2（PGI2）とも呼ばれる、エイコサノイド系の脂質分子です。これは、生体内で様々な生理機能を持つプロスタグランジンファミリーの一員です。プロスタサイクリンが体内で果たす主要な役割は、血小板が過剰に集まるのを防ぎ、血管を広げることです。この二つの働きにより、血液がスムーズに流れるのを助け、血管の中で血の塊（血栓）ができるのを防ぎます。医薬品としても利用されており、代表的な商品名にはドルナーやプロサイリンなどがあり、後発医薬品も存在します。

生体内での機能

プロスタサイクリン（PGI2）は、一次止血、つまり血管が傷ついた際に血小板が集まって傷口を塞ぐ初期段階において、血小板が必要以上に集まり固まるのを抑制する役割を担います。これは、血小板そのものの活性化を阻害することで実現されます。同時に、血管を拡張させる強い作用も持っています。プロスタサイクリンのこれらの作用は、同じくエイコサノイドでありながら血小板を活性化させ血管を収縮させるトロンボキサン（TXA2）の作用とは全く逆です。このプロスタサイクリンとトロンボキサンという二つの物質が、血管内で互いにバランスを取り合うことで、心血管系の恒常性が維持されていることが示唆されています。

作用のメカニズム

プロスタサイクリン（PGI2）は、主に血管の内側を覆う健康な内皮細胞から放出されます。放出されたプロスタサイクリンは、周辺にある血小板や内皮細胞の表面にある特定の受容体（Gタンパク質共役受容体）に結合することで、その働きを周囲の細胞に伝えます。この情報伝達はパラクリンシグナルとして知られています。

血小板に存在するプロスタサイクリン受容体（Gsタンパク質共役受容体）にPGI2が結合すると、細胞内でサイクリックAMP（cAMP）という物質が増加します。このcAMPの増加が、血小板が過剰に活性化するのを抑制し、血液循環を促進します。また、血小板の活性化や凝固を引き起こす、トロンボキサンA2（TXA2）の作用によって引き起こされる細胞質内のカルシウム濃度の上昇を打ち消す働きもします。

血管の内皮細胞にあるプロスタサイクリン受容体にもPGI2は結合し、同様に細胞内のcAMP濃度を上昇させます。このcAMP増加は、プロテインキナーゼA（PKA）という酵素を活性化させます。活性化されたPKAは、ミオシン軽鎖キナーゼという別の酵素をリン酸化して働きを阻害し、これにより血管壁の平滑筋が弛緩して血管が拡張するのです。このように、PGI2とTXA2は、それぞれの作用を通じて生理的な拮抗関係にあります。

薬理学的な側面

非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）は、シクロオキシゲナーゼ（COX）という酵素（COX-1やCOX-2）の働きを阻害することで、プロスタサイクリンの産生を抑制します。COX酵素は、アラキドン酸をプロスタサイクリンやトロンボキサンの直接の前駆体であるプロスタグランジンH2（PGH2）に変換する役割を担っています。トロンボキサンもCOX酵素の働きを経て作られるため、NSAIDの作用だけを見ると、血小板凝集を促進するトロンボキサンも減るように思えるかもしれません。しかし、プロスタサイクリンの濃度はトロンボキサンの濃度よりもずっと速く回復するという特徴があります。このため、アスピリンのようなNSAIDを服用した場合、最初はほとんど効果がないように見えても、時間が経つにつれてプロスタサイクリンの効果が優位になり、最終的に血小板の凝集を防ぐ方向に作用するのです。

この違いは、それぞれの分子が産生される細胞の種類に関係しています。プロスタサイクリン（PGI2）は、主に核を持つ内皮細胞で作られます。内皮細胞では、NSAIDによるCOX酵素の阻害に対して、COX遺伝子を活性化させ、より多くのCOX酵素を作り出すことで対処し、時間の経過とともにPGI2の産生を回復させることができます。一方、トロンボキサン（TXA2）は主に核を持たない血小板から放出されます。血小板は遺伝情報を持たないため、NSAIDによるCOX阻害に対応してCOX遺伝子の転写を増やし、COX酵素を再合成することができません。この細胞ごとの特性の違いが、NSAID、特にアスピリンが結果として血液の循環を助け、血栓ができるのを抑えるプロスタサイクリンの働きを優位にさせる理由となります。

生合成の経路

プロスタサイクリンは、動脈や静脈の内壁を構成する内皮細胞内で、プロスタサイクリン合成酵素という酵素の働きによって、プロスタグランジンH2（PGH2）から合成されます。プロスタサイクリンは独自の生理活性物質として認識されていますが、エイコサノイドの分類上はPGI2（プロスタグランジンI2）と呼ばれ、プロスタグランジンやトロンボキサンと共にプロスタノイドの一群に属します。ヒトにおいては、PGI2は主にCOX-2というシクロオキシゲナーゼ酵素を経て産生され、血管内皮から放出される主要なアラキドン酸代謝物です。ただし、血管内皮細胞でプロスタサイクリンを主に産生するシクロオキシゲナーゼはCOX-1であるという意見も存在し、この点については議論があります。

また、異なる系統のプロスタグランジンであるPGH3もプロスタサイクリン合成酵素の経路をたどり、PGI3という別の種類のプロスタサイクリンが生成されます。一般的に「プロスタサイクリン」という用語が使われる場合、通常はオメガ-6脂肪酸であるアラキドン酸から作られるPGI2を指します。一方、PGI3は、オメガ-3脂肪酸であるエイコサペンタエン酸に由来します。

歴史的な背景

プロスタサイクリンの研究は、1960年代にジョン・ベーンをはじめとするイギリスの研究チームが、アレルギー反応や呼吸器系の疾患におけるプロスタグランジンの役割を調べ始めたことに端を発します。ベーンは、王立外科医師会のチームとの共同研究で、アスピリンなどの経口抗炎症薬が体内のプロスタグランジン合成を阻害することを発見しました。この発見は、プロスタグランジンが体内で果たす多様な役割の理解を深める上で極めて重要でした。

その後、ウェルカム財団に所属していたサルバドール・モンカダ率いるチームは、血小板が凝集するのを強力に抑制する「PG-X」と呼ばれる脂質性の因子を発見しました。後にプロスタサイクリンと名付けられるこのPG-Xは、当時知られていた他の抗凝集剤に比べて約30倍もの高い効果を持っていました。

1976年、ベーンはサルバドール・モンカダ、リシャード・グリグルフスキー、スチュアート・バンティングらと協力し、プロスタサイクリンに関する初めての論文を科学雑誌『Nature』に発表しました。この共同研究を通じて、合成された分子であるエポプロステノールが誕生しましたが、これは天然のプロスタサイクリンと同様に、水溶液中では分子構造が不安定で分解しやすいという性質を持っています。

関連項目

必須脂肪酸

（注：本記事は情報提供を目的としており、医療的なアドバイスに代わるものではありません）

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