ボルテゾミブ

ボルテゾミブ

ボルテゾミブは、商品名「ベルケイド（Velcade）」として知られる分子標的治療薬です。日本の武田薬品工業の子会社である米国のミレニアム製薬によって開発されました。この薬剤は「プロテアソーム阻害薬」という新しい作用機序を持ち、主に多発性骨髄腫とマントル細胞リンパ腫という血液がんの治療に用いられています。

開発経緯

ボルテゾミブは1995年に初めて化学合成されました。その後、多発性骨髄腫を対象とした小規模な臨床試験（第I相）を経て、1999年10月にはより大規模な治験が開始されました。2003年には、国際的な第II相臨床試験であるSUMMIT試験の結果に基づき、米国で多発性骨髄腫治療薬として承認されました。

日本国内では、米国の試験結果を受けて独自の臨床試験（第I/II相）が実施されました。その結果、2006年10月に「再発または難治性の多発性骨髄腫」に対する効能・効果が承認されました。さらに、その後は「未治療の多発性骨髄腫」への適応拡大、そして静脈内注射だけでなく皮下注射による投与経路も承認され、より幅広い患者さんへの使用が可能となりました。マントル細胞リンパ腫については、国際共同第III相試験の結果を踏まえ、2014年10月に承認申請が行われ、2015年6月に承認されています。

構造

ボルテゾミブは、N末端が保護されたジペプチド構造を基本としています。具体的には、ピラジン酸、フェニルアラニン、そしてカルボン酸部分がホウ酸に置き換わったロイシンが特定の順序で結合した構造を持っています。このホウ素原子が、薬の作用において重要な役割を果たします。

作用機序

ボルテゾミブの主たる作用点は、細胞内の「26Sプロテアソーム」と呼ばれる酵素複合体です。ボルテゾミブに含まれるホウ素原子は、このプロテアソームに非常に高い親和性で、かつ特異的に結合することでその働きを阻害します。

プロテアソームは、細胞内で不要になったタンパク質や、異常な構造を持つタンパク質などを分解する「タンパク質分解システム」の中心的な役割を担っています。これにより、細胞機能の維持や品質管理、細胞周期の制御など、生命活動に不可欠な様々なプロセスに関与しています。

近年、前臨床試験や臨床試験の研究により、プロテアソームが多発性骨髄腫細胞のようながん細胞の生存や増殖に深く関わっていることが明らかになりました。プロテアソームを阻害することにより、細胞の自己破壊を促すタンパク質（アポトーシス促進因子など）の分解が妨げられます。これにより、がん細胞においてアポトーシス（プログラム細胞死）が誘導され、腫瘍の増殖が抑制されると考えられています。

また、ボルテゾミブによるプロテアソーム阻害は、細胞内の特定のペプチド量の変化を急速かつ劇的に引き起こすことも示されています。これらのペプチドの一部には生物学的な活性を持つものが存在するため、この変化がボルテゾミブの主な効果や、一部の副作用の発現に関与している可能性も指摘されています。

薬物動態と薬力学 (PK/PD)

ボルテゾミブは静脈内または皮下投与された後、血中から比較的速やかに消失します。投与から1時間後には、血中濃度はほとんど検出されなくなることが報告されています。

薬力学的な研究では、多発性骨髄腫細胞やマントル細胞リンパ腫細胞において、末梢血中の正常な単核細胞と比較して、ボルテゾミブによるプロテアソーム阻害活性が著しく高まることが確認されています。これは、腫瘍細胞に対する選択的な効果を示唆しています。現時点では、他の種類のがん細胞に対する明確な感受性は確認されていません。

臨床試験における効果

ボルテゾミブの有効性は、複数の臨床試験で確認されています。

再発または難治性の多発性骨髄腫患者を対象とした非盲検第II相試験（SUMMIT、CREST試験）では、ボルテゾミブ投与群で奏効が認められました。また、高用量デキサメタゾン療法と比較した第III相試験（APEX試験）では、ボルテゾミブ群がデキサメタゾン群に対して無増悪生存期間（PFS中央値 6.2か月 vs 3.5か月）および1年生存率（80% vs 66%）で有意な優位性を示しました。

日本国内で行われた臨床試験では、「再発または難治性の多発性骨髄腫」に対する奏効率は30.3%（10/33例）、「未治療の多発性骨髄腫」に対する奏効率は72.4%（71/98例）でした。

マントル細胞リンパ腫に対しては、標準療法であるR-CHOP療法（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）とボルテゾミブを加えたVcR-CAP療法（ボルテゾミブ、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、プレドニゾン）を比較した国際共同第III相試験が行われました。この試験では、VcR-CAP療法群が無増悪生存期間中央値（14.4か月 vs 24.7か月）においてR-CHOP療法群より優れていることが示されました。全生存期間中央値もVcR-CAP群でより良好な傾向を示しています（56.3か月 vs 推定不能）。

副作用

ボルテゾミブは、臨床試験において高頻度で副作用が認められています（多発性骨髄腫で100%、マントル細胞リンパ腫で94.6%）。添付文書には、特に注意が必要な「重大な副作用」が記載されています。

主な重大な副作用としては以下のようなものがあります（頻度は多発性骨髄腫の治験に基づき、頻度不明は記載なし）。

肺障害: 間質性肺炎（3.1%）、胸水（1.9%）、急性肺水腫（0.4%）、急性呼吸窮迫症候群など。特に間質性肺炎には注意が必要です。
心障害: 鬱血性心不全（2.5%）、心嚢液貯留（0.5%）、心肺停止、心停止、心原性ショックなど。
末梢神経障害: 末梢性ニューロパチー（19.7%）、感覚減退（18.5%）、神経障害性疼痛（1.6%）、錯感覚、灼熱感など。感覚障害が比較的多く見られます。
骨髄抑制: 血小板減少（71.4%）、白血球減少（39.8%）、貧血（27.3%）、好中球減少（27.1%）など。発熱性好中球減少症（1.7%）や汎血球減少（0.5%）も起こりえます。
イレウス（腸閉塞） (3.2%)
肝機能障害: AST、ALT、Al-P、血中ビリルビンなどの増加が見られることがあります。B型肝炎ウイルスの再活性化も報告されています。
低血圧 (3.7%)、起立性低血圧 (2.4%)
腫瘍崩壊症候群 (5.4%)
重篤な皮膚障害: 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死症（TEN）など。
発熱 (29.5%)
神経系障害: 可逆性後白質脳症症候群（0.1%）、進行性多巣性白質脳症など。

これらの副作用以外にも様々な症状が現れる可能性があるため、治療中は十分な観察が必要です。

出典・関連情報

添付文書情報
各種医学専門情報サイト
プロテアソーム - 脳科学辞典（外部サイト）

（本記事は一般的な情報提供を目的としており、個別の治療に関するアドバイスではありません。治療方針については必ず医療専門家にご相談ください。）

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