マクロファージコロニー刺激因子

マクロファージコロニー刺激因子 (M-CSF)

概要

マクロファージコロニー刺激因子（Macrophage Colony-Stimulating Factor）は、略称M-CSFとして広く知られ、Colony Stimulating Factor 1（CSF1）とも呼ばれる重要な分泌性サイトカインです。サイトカインは、細胞間のシグナル伝達を媒介する低分子量のタンパク質群です。M-CSFの主な役割は、骨髄中の造血幹細胞が、免疫細胞の一種であるマクロファージやその他の関連細胞へと成熟・分化するプロセスを促進することにあります。初期に同定された主要なコロニー刺激因子の一つであり、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）や顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）と区別されます。生体内では、主に単球やマクロファージ系の細胞によって産生されますが、ウイルス感染に対する細胞応答など、多様な細胞が産生に関与することもあります。

構造

M-CSFは、細胞外で機能する比較的小型のタンパク質分子です。その活性型は、2つの同一なポリペプチド鎖がジスルフィド結合によって連結されたホモ二量体として存在します。この活性型分子は、細胞膜上に存在する膜結合型の前駆体タンパク質が、特定のプロテアーゼによる切断を受けることで細胞外へ放出されると考えられています。
M-CSFをコードする遺伝子からは、選択的スプライシングなどにより複数の転写バリアントが生じることが知られています。これらのバリアントは、異なるアミノ酸配列を持つ複数のアイソフォーム（分子種）を生み出します。これまでに確認されている4つの転写バリアントからは、プロテオグリカン様の構造を持つもの、典型的な糖タンパク質型のもの、そして細胞表面に結合したまま存在するものの3種類のアイソフォームが生成されることが報告されています。

機能

M-CSFは、単球、マクロファージ、そして骨髄由来の様々な前駆細胞の増殖、分化、生存を強力に促進する造血成長因子として機能します。特にマクロファージや単球に対しては、病原体や異物を細胞内に取り込んで分解する食作用の活性を高めたり、炎症部位や感染部位へ移動するための走化性を誘導したり、さらには腫瘍細胞を認識して破壊する細胞傷害性を増強したりといった多様な機能を発揮させます。M-CSFの作用は単球・マクロファージ系細胞に限定されるものではありません。その主要な受容体であるCSF1R（またはM-CSF-R、c-fms遺伝子によってコードされるチロシンキナーゼ型受容体）との結合を介して、より未分化な初期造血前駆細胞の増殖も調節します。また、M-CSFシグナルは、免疫系の制御、エネルギー代謝、生殖機能、そして妊娠に関連する多くの生理的プロセスに関与することが明らかになっています。

骨代謝への関与

骨のリモデリング（古い骨組織の破壊と新しい骨組織の形成）に関わる重要な細胞である破骨細胞の分化と機能維持にもM-CSFは不可欠です。副甲状腺ホルモンなどの内分泌刺激を受けた骨芽細胞はM-CSFを分泌し、これが周囲の破骨細胞前駆細胞に作用します（傍分泌作用）。M-CSFが破骨細胞の表面にある受容体に結合することで、これらの細胞は成熟した破骨細胞へと分化が誘導されます。活性化された破骨細胞は骨組織を分解する能力を持ち、この骨吸収のプロセスは、結果として血中のカルシウム濃度を上昇させます。

妊娠・胎盤形成における役割

妊娠の成立と維持においても、M-CSFとその受容体CSF1Rは極めて重要な役割を果たします。妊娠初期の子宮内膜上皮細胞からはM-CSFが豊富に産生され、一方、胎盤を形成する胚由来の栄養膜細胞にはM-CSFの受容体であるCSF1Rが多く発現していることが観察されています。詳細な研究により、子宮内膜側から供給される局所的な高濃度のM-CSFが栄養膜細胞のCSF1Rを活性化させることが、受精卵の正常な子宮内への着床、およびその後の胎盤の適切な発生と発達に必須であることが実証されています。

その他の生理機能

近年では、M-CSFとCSF1Rが乳腺の正常な発生・成長、さらには乳腺における腫瘍（がん）の発生・進行にも深く関与している可能性が示唆されています。

臨床的意義

M-CSFはいくつかの病態への関与が指摘されています。特に、血管壁においてM-CSFが産生されることは、アテローム性動脈硬化症（動脈硬化）の発症とその進行を促進する要因の一つと考えられています。また、急性腎障害や慢性腎不全といった腎疾患においてもM-CSFの異常な発現や機能が関与することが報告されています。慢性腎不全では、M-CSFによる単球の持続的な活性化が、貧血、栄養障害、免疫機能異常など、患者の多様な代謝的・血液学的・免疫学的異常に寄与する可能性があります。急性腎障害の病態においては、M-CSFが損傷を受けた腎組織の修復プロセスを助ける働きを持つ可能性が示唆される一方で、炎症を悪化させる性質を持つマクロファージの増殖を促進するという相反する報告もあり、その正確な役割は複雑です。

薬剤標的としての可能性

M-CSFやその受容体CSF1Rは、特定の疾患に対する新たな治療薬開発の標的として注目されています。特に、がん組織においてM-CSF/CSF1Rシグナル経路が腫瘍の増殖や免疫逃避に関与することが示唆されているため、この経路を阻害する薬剤の開発が進められています。現在、PD-0360324やMCS110といったCSF1阻害薬が、複数のがん種を対象とした臨床試験段階にあります。

相互作用

M-CSFは、細胞内のシグナル伝達に関わるタンパク質であるPIK3R2と相互作用することが報告されています。

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