ミトコンドリアDNA枯渇症候群

ミトコンドリアDNA枯渇症候群（MDS）

ミトコンドリアDNA枯渇症候群（英：Mitochondrial DNA depletion syndrome、略称：MDSまたはMDDS）は、常染色体劣性遺伝形式をとる、遺伝子の異常によって引き起こされる疾患群です。この症候群の最大の特徴は、特定の組織において細胞小器官であるミトコンドリア内のDNA（mtDNA）量が大幅に減少することにあります。このmtDNAの不足は、ミトコンドリアが正常に機能するために必要なタンパク質の合成を妨げ、エネルギー産生に深刻な影響を与えます。

この疾患は、主に筋肉、肝臓、あるいは脳と筋肉の両方の組織で症状が顕著に現れることが多く、筋力低下、肝機能障害、脳機能の異常などが主な症状として挙げられます。MDSは特に乳幼児期に発症すると多くの場合致死的ですが、病型によっては10代や成人まで生存する例も報告されています。

病型の分類

MDSは、共通してミトコンドリアDNAの機能不全を病理的特徴としますが、原因となる遺伝子や主に影響を受ける組織によっていくつかの病型に分類されます。主な病型は以下の通りです。

筋型： 主に筋肉に影響が出ます。TK2遺伝子の変異が原因となります。
脳筋型： 主に脳と筋肉の両方に影響が出ます。SUCLA2、SUCLG1、またはRRM2B遺伝子の変異が原因となります。
脳肝型： 主に脳と肝臓に影響が出ます。DGUOK、MPV17、POLG、またはPEO1（C10orf2）遺伝子の変異が原因となります。
脳消化管型： 主に脳と消化管に影響が出ます。ECGF1（TYMP）遺伝子の変異が原因となります。

徴候と症状

MDSは非常に稀な疾患であり、新生児から成人まで幅広い年齢で発症する可能性があります。症状は病型によって異なりますが、各病型内でも多様性が見られます。

筋型（TK2変異関連）： 乳児期早期は比較的正常に発達することが多いですが、2歳頃までに全身の筋力低下（筋緊張低下）、疲れやすさ、持久力の低下、摂食困難が現れます。顔や口、喉の筋肉の動きが悪くなることによる嚥下障害や、一度習得した運動技能の喪失が見られることもありますが、脳機能や思考能力は通常影響を受けません。
*脳筋型（SUCLA2/SUCLG1変異関連）： 一般的に生後6ヶ月までに筋緊張低下が始まり、筋力の衰えが進行します。歩行や会話などの精神運動発達に遅れが見られ、脊椎側弯症や後弯症を合併することも少なくありません。不随意運動（ジストニア、アテトーゼ、舞踏病）、摂食困難、胃食道逆流症、難聴、発育不全、呼吸困難（肺炎を繰り返しやすい）などの症状もよく見られます。てんかんを合併することもあります。
*脳筋型（RRM2B変異関連）： 生後1ヶ月以内に筋緊張低下が現れることが多く、乳酸アシドーシス（代謝性アシドーシスの一種）による吐き気、嘔吐、頻呼吸が見られます。頭囲の成長停止、運動発達の遅れや退行、難聴といった成長障害が顕著です。複数の臓器に症状が現れる全身性の病型です。
*脳肝型（DGUOK変異関連）： 2つのタイプがあります。発症が早いタイプでは、生後1週間で乳酸アシドーシスや低血糖を含む多臓器不全の症状が現れます。数週間以内に肝不全が進行し、黄疸や腹部膨満が見られます。発達の遅れや退行、眼の不随意運動など神経系の問題も多数生じます。稀な遅発性タイプでは、乳幼児期に肝臓疾患のみを発症します。
*脳肝型（MPV17変異関連）： DGUOK変異関連の病型と類似した症状を示し、生後すぐに発症します。ただし、神経系の症状は比較的軽度であることが多いです。ナバホ族の患者に報告された例では、骨折しやすさ、手足の変形、角膜の異常などを合併しました。
*脳肝型（POLG変異関連）： 症状の多様性が高く、発症時期も新生児期から高齢まで様々です。多くの場合は生後1ヶ月以降の乳児期に、難治性のてんかんや重要な発達段階の遅れが最初の徴候となりますが、5歳頃まで遅れることもあります。主な神経症状には、発達遅延、進行性の知的障害、筋緊張低下、痙縮（手足のこわばり）、進行性の認知症が含まれます。てんかんには、体の特定部位が持続的に痙攣する持続性部分てんかんが見られることがあります。視神経萎縮による失明や難聴を合併することもあります。肝機能障害は無症状の場合もありますが、多くは進行性で肝不全に至ります。
*脳肝型（PEO1/C10orf2変異関連）： 誕生後から乳児期早期に発症し、筋緊張低下、乳酸アシドーシス、肝臓の腫大、摂食困難、成長障害、精神運動発達遅滞が見られます。神経系では、成長の遅れまたは停止、てんかん、眼球運動の異常、難聴などの感覚障害が生じます。筋肉や神経に関わる症状として、反射の消失や筋萎縮なども見られます。
*脳消化管型（ECGF1/TYMP変異関連）： 0歳から50歳まで発症の可能性がありますが、20歳頃までが多いとされます。消化管の動き（蠕動）が悪くなる機能障害により、体重減少が見られます。早期に満腹感を感じたり、吐き気や逆流を伴ったりします。進行性の消化管運動障害により、下痢、嘔吐、胃痛、腹部膨満などの症状も現れます。神経系では、進行性の神経障害として脱力感やしびれを伴うことがあり、眼の症状や知的障害を合併することもあります。

病因

MDSは、常染色体劣性遺伝の形式で、両親から遺伝的に引き継がれるか、胎児期に新たに発生した遺伝子変異が原因で起こります。これらの遺伝子変異は、ミトコンドリアDNAの複製や安定性、またはミトコンドリアが正常に機能するために必要なDNAの構成要素（ヌクレオチド）の供給に関わるタンパク質の働きを障害します。

例えば、筋型に関連するTK2遺伝子は、ミトコンドリアが必要とするデオキシヌクレオシド三リン酸（dNTP）を再利用する経路（サルベージ経路）で重要な役割を果たします。この遺伝子に変異があるとTK2酵素の活性が著しく低下し、ミトコンドリア内のヌクレオシド循環が阻害されます。結果として、ミトコンドリアは新しいDNAを合成するために必要な材料を十分に得られなくなり、mtDNAが枯渇してしまいます。

SUCLA2遺伝子は、コハク酸-CoAリガーゼという酵素のサブユニットをコードしており、この酵素はエネルギー代謝経路だけでなく、dNTPの供給にも関与すると考えられています。RRM2B遺伝子は、DNA複製に必要な前駆体を作る酵素の一部をコードしており、特に増殖していない細胞でのmtDNA合成やDNA修復に重要です。DGUOK遺伝子やPOLG遺伝子も、それぞれmtDNAのヌクレオチド合成やDNAポリメラーゼとして、mtDNAの維持に不可欠な働きを担っています。

診断

MDSの診断は、乳児期にみられる全身性の症状をきっかけに疑われます。詳細な診察に加えて、血液検査（乳酸値の上昇など）、画像検査などが行われます。最終的な診断は、原因遺伝子の変異を同定する遺伝子検査によって確定されます。

治療

現時点で、MDSに対して確立された根治療法は存在しません。治療は主に、患者さんの症状を和らげるための対症療法が中心となります。てんかん発作に対しては抗てんかん薬が、筋肉の症状に対しては理学療法が有効な場合があります。また、肝機能障害が重度の場合には肝臓移植が考慮されることもありますが、病型や全身状態によっては移植の効果が限られることもあります。

予後

MDSの予後は病型によって大きく異なりますが、多くの場合、特に乳幼児期に発症した重症例では予後不良です。

*筋型（TK2関連）： 筋力低下が急速に進行し、呼吸不全に至ることが多く、発症から数年以内に死亡することがほとんどです。最も多い死因は肺感染症です。稀に、幼年期後半から青年期まで生存した例が報告されています。
*脳筋型（SUCLA2/RRM2B関連）： 脳の構造的異常を伴うことが多いです。予後不良で早期に死亡するケースが多いですが、SUCLA2変異の場合、病型内での個人差が大きく、ミスセンス変異を持つ患者では成人まで生存する例も報告されています（生存期間中央値は約20歳とする報告があります）。一方、RRM2B変異による脳筋型は重篤で、乳児期早期に多臓器症状が現れ、乳児期に死亡する例がほとんどです。
*肝臓型（DGUOK/POLG/MPV17関連）： 肝機能障害が特徴です。DGUOK関連病型では、進行性の肝不全を示すことが多く、多くの患者が死亡します。多臓器に症状がある小児の場合、肝臓移植による延命効果は限定的です。MPV17関連病型による肝不全も進行性であり、肝臓移植が唯一の治療法となることがありますが、移植を受けずに乳幼児期に死亡する例も多いです。数例ではありますが、肝臓移植なしに生存している小児の報告もあります。

研究段階の治療法

ミトコンドリア内のデオキシヌクレオチド（dNTP）濃度を正常に戻すことを目指した「ヌクレオシド・バイパス治療」などの実験的な治療法が研究されています。

関連項目

チャーリー・ガード：MDSを発症し、その治療や尊厳死を巡って国際的に注目された英国の男児。

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