ムスカリン作動薬

ムスカリン作動薬（Muscarinic Agonist）

ムスカリン作動薬とは、生体内に存在する主要な神経伝達物質であるアセチルコリンの作用を模倣し、特にムスカリン性アセチルコリン受容体（mAChR）を選択的に活性化する薬剤の総称です。これらの薬剤は、標的となる受容体に結合することで、アセチルコリンが本来果たすべき生理的な応答を引き起こしたり、その作用を増強したりします。ムスカリン作動薬の代表的なものとしては、天然成分であるムスカリンの他、ベタネコールやピロカルピンなどが知られています。

標的受容体：ムスカリン受容体

ムスカリン作動薬が作用するムスカリン受容体は、Gタンパク質共役型受容体（GPCR）の一種であり、細胞膜上に存在します。ヒトにおいては、この受容体はM1からM5までの五つのサブタイプに分類されます。これらのサブタイプはそれぞれ特定のGタンパク質（GiまたはGq）と結合しており、組織や細胞の種類によって分布が異なるため、多様な生理機能や薬理作用に関与しています。

臨床における応用と薬理作用

ムスカリン作動薬は、作用するムスカリン受容体のサブタイプや分布に応じて、様々な疾患の治療に応用されています。

M1受容体:
M1サブタイプのムスカリン受容体は、特に中枢神経系、中でも記憶や学習といった認知機能に深く関わっています。アルツハイマー型認知症（AD）においては、病理的なβアミロイドの蓄積などにより、この受容体を介したシグナル伝達機能が障害され、コリン作動系機能が低下することが知られています。しかし、ADの進行過程においてもM1受容体自体の変化は比較的少ないため、この受容体はAD患者の認知機能改善に向けた有望な治療標的と考えられています。現在、多くのムスカリン作動薬がAD治療薬候補として精力的に研究開発が進められています。これらの薬剤には、神経細胞の保護作用（神経栄養作用）、アミロイドβの沈着抑制、酸化ストレスによる細胞損傷の軽減といった効果が期待されています。また、異常なタウタンパク質のリン酸化を抑制し、コリン作動性機能を回復させる可能性も示唆されています。特に、AFシリーズと称される一部のムスカリン作動薬（例: AF102B, AF150(S), AF267B）は、ADの病態を模倣した動物モデルにおいて有効性が期待されており、活発な研究対象となっています。
また、M1受容体への作用は、統合失調症における認知機能障害や陰性症状の改善にも関連すると考えられています。キサノメリンは、このM1受容体とM4受容体に対する作用を介して、統合失調症の新しい治療薬となる可能性が期待されています。現在、キサノメリンに末梢性の副作用を軽減するためのムスカリン受容体拮抗薬であるトロスピウムを配合した合剤「KarXT」の開発が進められています。この薬剤はカルナ・セラピューティクスにより開発されており、米国食品医薬品局（FDA）による承認審査が開始され、2024年9月26日が審査終了目標日（PDUFA date）として設定されています。

M3受容体:
M3サブタイプのムスカリン受容体は、外分泌腺（唾液腺、涙腺など）や平滑筋（気管支、消化管、眼の虹彩括約筋など）に多く分布しており、腺からの分泌促進や平滑筋の収縮に関与しています。古くから知られるムスカリン作動薬であるピロカルピンは、このM3受容体への作用を介して、緑内障治療薬として眼圧降下に使用された歴史があります。また、唾液腺からの分泌を促進する作用を利用し、シェーグレン症候群などによる口腔乾燥症状の改善にセビメリンなどが用いられています。他にも、緑内障治療に用いられるアセクリジンや、ビンロウジに含まれるアレコリンなどがM3作動薬として知られています。

関連する薬物群

ムスカリン作動薬は、アセチルコリンの作用を増強する「コリン作動薬」の一種です。アセチルコリン受容体にはムスカリン性の他にニコチン性の受容体があり、ニコチン受容体を活性化する薬剤は「ニコチン作動薬」と呼ばれます。また、これらの受容体の働きを阻害する薬剤は、それぞれ「ムスカリン受容体拮抗薬」や「ニコチン受容体拮抗薬」と呼ばれ、薬理学的に重要な位置を占めています。

このように、ムスカリン作動薬はムスカリン受容体のサブタイプ特異的な作用を通じて、神経系を含む様々な生体機能に影響を与え、多岐にわたる疾患の治療薬として現在も研究開発が進められています。

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