ラミブジン

ラミブジン：B型肝炎およびHIV感染症治療薬

ラミブジン(Lamivudine、2',3'-ジデオキシ-3'-チアシチジン、略称：3TC)は、[B型肝炎]]ウイルス]およびヒト免疫不全[ウイルス]感染症治療に用いられる、[[逆転写酵素阻害剤(NRTI)です。世界保健機関(WHO)必須医薬品モデルリストにも掲載されており、その有効性と安全性が広く認められています。商品名としては、B型肝炎治療薬としてゼフィックス、HIV感染症/AIDS治療薬としてエピビルなどが知られています。

効能・効果

B型肝炎

ラミブジンは、HBe抗原陽性の慢性B型肝炎患者において、血清学的変換(セロコンバージョン)の促進、肝組織学的病変の改善に効果を示します。長期使用による耐性ウイルスの出現リスクはありますが、高い忍容性から広く用いられています。2004年の報告では、肝機能改善に加え、肝不全や肝細胞がんリスクの低減効果も示唆されています。

HIV感染症

HIV感染症治療においては、他の抗レトロウイルス薬との併用療法(HAART)の一剤として用いられます。単剤療法では効果が不十分です。

耐性ウイルスの出現

B型肝炎ウイルス

ラミブジン耐性HBVの主要な原因は、HBV逆転写酵素遺伝子におけるYMDD(チロシン-メチオニン-アスパラギン酸-アスパラギン酸)モチーフの変異です。特に、YMDDからYIDD(イソロイシン置換)への変異は逆転写酵素活性を著しく低下させ、ラミブジンの効果を減弱させます。その他、L80V/I、V173L、L180Mなどの変異も知られています。

HIV

HIVにおいては、逆転写酵素のM184V/I変異がラミブジン耐性に大きく関与しています。この変異はウイルスの増殖能力を低下させる一方で、ラミブジン耐性を付与します。興味深いことに、ラミブジン長期投与中のHIV再増殖はウイルス量が非常に低く抑えられ、投与中止後はM184V変異が消失しウイルス量が急増します。そのため、ラミブジン耐性株に対しても治療継続の有効性が示唆されていますが、COLATE臨床試験の結果は、耐性株に対する継続投与の無効性を示唆しています。この結果を精査すると、M184V変異株に対してもラミブジンはある程度の有効性を保持していると言えるかもしれません。

副作用

ラミブジンの副作用発現率は、臨床試験においてB型肝炎、B型肝硬変、HIV感染症でそれぞれ74.3%、46.7%、71.4%と報告されています。主な副作用には、頭痛、倦怠感、貧血、血糖値上昇、吐き気、食欲不振などがあります。重大な副作用としては、血小板減少、横紋筋融解症、赤芽球癆、汎血球減少、膵炎、心不全、乳酸アシドーシス、脂肪肝、ニューロパシーなどが報告されています。具体的な発現頻度は添付文書をご参照ください。

作用機序

ラミブジンはシチジンのアナログであり、HBVおよびHIVの[逆転写酵素]]を阻害します。リン酸化されたラミブジンは、ウイルスDNA合成を競合的に阻害することでDNA鎖の伸長を停止させます。3'位の水酸基(-OH)の欠如により、DNA鎖への組み込み後、5'-3'ホスホジエステル結合の形成が阻害され、DNA合成が停止します。ラミブジンは経口投与後速やかに吸収され、高い生物学的利用能を示します。一部の研究では血液脳関門を通過することも示されています。ラミブジンはしばしばジドブジン]と併用され、ZDV耐性HIV株に対するZDV感受性の回復に寄与します。動物実験では[[発癌性や変異原性は認められていません。

開発経緯

ラミブジンは、ラセミ体であるBCH-189の(-)-エナンチオマーとして1989年に単離されました。AZT(ジドブジン)との併用時の毒性評価において、ラミブジンの高い抗ウイルス効果と低い毒性が明らかとなり、特にミトコンドリアDNAへの毒性が低いことが特徴です。米国では1995年11月にAZTとの併用が承認され、2002年には1日1回服用が可能となりました。日本では1997年2月に承認されています。2014年には、エボラ出血熱に対する有効性が報告されています。

合剤

HIV感染症治療において、ラミブジンを含むいくつかの合剤製剤が市販されています。代表的なものとして、コンビビル(ジドブジンとの合剤)、エプジコム(アバカビルとの合剤)、トリーメク(ドルテグラビル・アバカビルとの3剤合剤)などがあります。

結論

ラミブジンは、B型肝炎およびHIV感染症治療に有効な抗レトロウイルス薬です。その作用機序、臨床効果、耐性ウイルスの特性、副作用などを理解することで、より適切な治療戦略を立てることができます。しかし、耐性ウイルスの出現や副作用の可能性も考慮する必要があります。治療にあたっては、医師の指示に従うことが重要です。

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