免疫グロブリンE
免疫グロブリンE（IgE）は、哺乳類の体内に存在する糖タンパク質であり、免疫グロブリン、すなわち抗体の一種です。
IgEは、1960年代に日本の石坂公成博士がジョンズ・ホプキンズ大学で、そしてスウェーデンのウプサラ大学のS.G.O JohanssonとHans Bennichが独立して発見しました。石坂博士は、ブタクサアレルギー患者の血清からIgEを初めて分離・精製しました。名称の「E」は、この抗体が皮膚の発赤（Erythema）を引き起こす性質に由来するとされています。
IgE分子は、他の主要な免疫グロブリンと同様に、2本の重鎖（イプシロン鎖、ε鎖）と2本の軽鎖（カッパ鎖κまたはラムダ鎖λ）がジスルフィド結合（S-S結合）によって連結されたY字型の構造をとります。このY字の上部先端にある2箇所が抗原と結合する部位（Fab部位）であり、下部のステム部分が細胞表面の受容体と結合する部位（Fc部位）です。
特に、IgE重鎖の定常領域（Fcε鎖）は、Cε1からCε4までの四つのドメインで構成されています。マスト細胞などに存在するIgE受容体（FcεRI）との結合には、Cε3ドメインが重要な役割を果たします。IgEの分子量は約188キロダルトン（kDa）です。胎盤を通過する能力や、補体と呼ばれる免疫システムの構成要素と結合する能力はありません。
健常人の血清中におけるIgE濃度は非常に低く、他の種類の免疫グロブリン（IgGなど）と比べて圧倒的に少数派です。しかし、アレルギー疾患を持つ患者では、その濃度が顕著に上昇します。IgEの主要な機能の一つは、アレルギー反応への関与です。
IgEはマスト細胞や好塩基球といった免疫細胞の表面に存在するFcεRI受容体に結合します。そこに、アレルゲン（抗原）が結合すると、IgE分子を介して受容体が架橋され、細胞内部に蓄えられていた生理活性物質、特にヒスタミンなどのメディエーターが急速に放出されます。このプロセスは「脱顆粒」と呼ばれます。
放出されたメディエーターは、血管透過性の亢進、平滑筋の収縮、かゆみなどを引き起こし、アレルギー症状の発現につながります。これは急性の炎症反応として現れますが、ロイコトリエンやサイトカイン、ケモカインなども放出され、炎症性細胞の浸潤などを介して遅延型反応や慢性炎症にも関与します。気管支喘息などのアレルギー性疾患では、血中IgE濃度が高いことが多く、これらの反応が過剰に引き起こされます。
一方で、アレルギー反応とは異なるIgEの役割も研究されています。例えば、「寄生虫仮説」では、IgEが住血吸虫や鉤虫といった蠕虫などの寄生虫に対する防御機構として進化してきたと考えられています。また、「毒素仮説」では、ハチ毒やヘビ毒といった有害物質から身を守るための適応免疫としてIgEが関与するという説も提唱されており、近年では毒素に対する耐性獲得にIgEが不可欠な役割を果たすとする研究結果も報告されています。
抗体は一般的に、B細胞が分化してできた形質細胞によって産生されます。ナイーブB細胞は通常、細胞表面にIgMやIgDを発現していますが、特定のサイトカイン刺激を受けると、遺伝子の組み換えによって産生する抗体の種類（クラス）を切り替えます（クラススイッチ）。
IgEの産生は、主にヘルパーT細胞のTh2型が分泌するインターロイキン-4（IL-4）によって強く促進されます。逆に、インターフェロン-γ（IFN-γ）はIgE産生を抑制します。また、活性化したマスト細胞もIL-4やIL-13を分泌し、さらにB細胞表面のCD40リガンド（CD40L）を介してB細胞を刺激し、IgEの産生を増強することが知られています。
IgEは、細胞表面のIgE受容体（Fcε受容体）に結合することでその機能を発揮します。主なIgE受容体には、IgEに対して高い親和性を持つFcεRIと、低い親和性を持つFcεRII（CD23とも呼ばれる）があります。これらの受容体は、マスト細胞、好塩基球、好酸球、樹状細胞、単球、B細胞など、様々な種類の免疫細胞に発現しています。
FcεRIは、IgEとの結合部位を持つα鎖、β鎖、そして2つのγ鎖からなる四量体構造をとり、細胞内シグナル伝達に関わる重要なモチーフを含んでいます。一方、FcεRIIはC型レクチンファミリーに属し、単量体またはオリゴマーとして存在します。FcεRIIには膜結合型（mCD23）と可溶型（sCD23）があり、特にsCD23はB細胞の増殖やIgE合成の促進に関与することが示唆されています。
形質細胞で産生されたIgEがマスト細胞や好塩基球表面のFcεRIに結合した状態で抗原が侵入すると、受容体を介したシグナル伝達経路が活性化され、メディエーターの放出やサイトカインの産生が引き起こされます。また、IgEが抗原提示細胞上のFcεRIやFcεRIIに結合することでT細胞を活性化し、さらにIgE産生を促進するIL-4の分泌を増やすというポジティブフィードバック機構も存在します。
マスト細胞上のFcεRIを介した細胞内シグナル伝達は複雑で、大きく二つの主要な経路が知られています。一つは膜結合型アダプター分子であるLAT（Linker for Activation of T cells）を介する経路、もう一つはLATを介さない経路です。
LATを介する経路では、抗原刺激によりFcεRIのβ鎖やγ鎖に存在するITAM（Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif）と呼ばれる領域が、Lynなどのチロシンキナーゼによってリン酸化されます。このリン酸化部位に別のチロシンキナーゼであるSykが結合し活性化されると、SykはLATをリン酸化します。リン酸化されたLATはさらに多くのシグナル分子を動員し、低分子Gタンパク質、ホスホリパーゼC（PLC）、MAPキナーゼなどを活性化させます。これらの経路は最終的に小胞体からのカルシウムイオン（Ca2+）放出、細胞の脱顆粒反応、プロスタグランジンや炎症性サイトカインの産生増加といった細胞応答を引き起こします。
一方、LATを介さない経路としては、抗原刺激によって活性化されたチロシンキナーゼFynがアダプター分子Gab2をリン酸化し、PI3キナーゼを活性化する経路などが知られており、これらの経路も細胞応答に寄与しています。
発見の経緯
IgEは、1960年代に日本の石坂公成博士がジョンズ・ホプキンズ大学で、そしてスウェーデンのウプサラ大学のS.G.O JohanssonとHans Bennichが独立して発見しました。石坂博士は、ブタクサアレルギー患者の血清からIgEを初めて分離・精製しました。名称の「E」は、この抗体が皮膚の発赤（Erythema）を引き起こす性質に由来するとされています。
構造
IgE分子は、他の主要な免疫グロブリンと同様に、2本の重鎖（イプシロン鎖、ε鎖）と2本の軽鎖（カッパ鎖κまたはラムダ鎖λ）がジスルフィド結合（S-S結合）によって連結されたY字型の構造をとります。このY字の上部先端にある2箇所が抗原と結合する部位（Fab部位）であり、下部のステム部分が細胞表面の受容体と結合する部位（Fc部位）です。
特に、IgE重鎖の定常領域（Fcε鎖）は、Cε1からCε4までの四つのドメインで構成されています。マスト細胞などに存在するIgE受容体（FcεRI）との結合には、Cε3ドメインが重要な役割を果たします。IgEの分子量は約188キロダルトン（kDa）です。胎盤を通過する能力や、補体と呼ばれる免疫システムの構成要素と結合する能力はありません。
機能
健常人の血清中におけるIgE濃度は非常に低く、他の種類の免疫グロブリン（IgGなど）と比べて圧倒的に少数派です。しかし、アレルギー疾患を持つ患者では、その濃度が顕著に上昇します。IgEの主要な機能の一つは、アレルギー反応への関与です。
IgEはマスト細胞や好塩基球といった免疫細胞の表面に存在するFcεRI受容体に結合します。そこに、アレルゲン（抗原）が結合すると、IgE分子を介して受容体が架橋され、細胞内部に蓄えられていた生理活性物質、特にヒスタミンなどのメディエーターが急速に放出されます。このプロセスは「脱顆粒」と呼ばれます。
放出されたメディエーターは、血管透過性の亢進、平滑筋の収縮、かゆみなどを引き起こし、アレルギー症状の発現につながります。これは急性の炎症反応として現れますが、ロイコトリエンやサイトカイン、ケモカインなども放出され、炎症性細胞の浸潤などを介して遅延型反応や慢性炎症にも関与します。気管支喘息などのアレルギー性疾患では、血中IgE濃度が高いことが多く、これらの反応が過剰に引き起こされます。
一方で、アレルギー反応とは異なるIgEの役割も研究されています。例えば、「寄生虫仮説」では、IgEが住血吸虫や鉤虫といった蠕虫などの寄生虫に対する防御機構として進化してきたと考えられています。また、「毒素仮説」では、ハチ毒やヘビ毒といった有害物質から身を守るための適応免疫としてIgEが関与するという説も提唱されており、近年では毒素に対する耐性獲得にIgEが不可欠な役割を果たすとする研究結果も報告されています。
産生メカニズム
抗体は一般的に、B細胞が分化してできた形質細胞によって産生されます。ナイーブB細胞は通常、細胞表面にIgMやIgDを発現していますが、特定のサイトカイン刺激を受けると、遺伝子の組み換えによって産生する抗体の種類（クラス）を切り替えます（クラススイッチ）。
IgEの産生は、主にヘルパーT細胞のTh2型が分泌するインターロイキン-4（IL-4）によって強く促進されます。逆に、インターフェロン-γ（IFN-γ）はIgE産生を抑制します。また、活性化したマスト細胞もIL-4やIL-13を分泌し、さらにB細胞表面のCD40リガンド（CD40L）を介してB細胞を刺激し、IgEの産生を増強することが知られています。
受容体
IgEは、細胞表面のIgE受容体（Fcε受容体）に結合することでその機能を発揮します。主なIgE受容体には、IgEに対して高い親和性を持つFcεRIと、低い親和性を持つFcεRII（CD23とも呼ばれる）があります。これらの受容体は、マスト細胞、好塩基球、好酸球、樹状細胞、単球、B細胞など、様々な種類の免疫細胞に発現しています。
FcεRIは、IgEとの結合部位を持つα鎖、β鎖、そして2つのγ鎖からなる四量体構造をとり、細胞内シグナル伝達に関わる重要なモチーフを含んでいます。一方、FcεRIIはC型レクチンファミリーに属し、単量体またはオリゴマーとして存在します。FcεRIIには膜結合型（mCD23）と可溶型（sCD23）があり、特にsCD23はB細胞の増殖やIgE合成の促進に関与することが示唆されています。
形質細胞で産生されたIgEがマスト細胞や好塩基球表面のFcεRIに結合した状態で抗原が侵入すると、受容体を介したシグナル伝達経路が活性化され、メディエーターの放出やサイトカインの産生が引き起こされます。また、IgEが抗原提示細胞上のFcεRIやFcεRIIに結合することでT細胞を活性化し、さらにIgE産生を促進するIL-4の分泌を増やすというポジティブフィードバック機構も存在します。
シグナル伝達
マスト細胞上のFcεRIを介した細胞内シグナル伝達は複雑で、大きく二つの主要な経路が知られています。一つは膜結合型アダプター分子であるLAT（Linker for Activation of T cells）を介する経路、もう一つはLATを介さない経路です。
LATを介する経路では、抗原刺激によりFcεRIのβ鎖やγ鎖に存在するITAM（Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif）と呼ばれる領域が、Lynなどのチロシンキナーゼによってリン酸化されます。このリン酸化部位に別のチロシンキナーゼであるSykが結合し活性化されると、SykはLATをリン酸化します。リン酸化されたLATはさらに多くのシグナル分子を動員し、低分子Gタンパク質、ホスホリパーゼC（PLC）、MAPキナーゼなどを活性化させます。これらの経路は最終的に小胞体からのカルシウムイオン（Ca2+）放出、細胞の脱顆粒反応、プロスタグランジンや炎症性サイトカインの産生増加といった細胞応答を引き起こします。
一方、LATを介さない経路としては、抗原刺激によって活性化されたチロシンキナーゼFynがアダプター分子Gab2をリン酸化し、PI3キナーゼを活性化する経路などが知られており、これらの経路も細胞応答に寄与しています。
もう一度検索
【記事の利用について】
タイトルと記事文章は、記事のあるページにリンクを張っていただければ、無料で利用できます。
※画像は、利用できませんのでご注意ください。
【リンクついて】
リンクフリーです。