凝固・線溶系

凝固系と線溶系：止血と血栓溶解のメカニズム

生体が出血を止めるために血液を凝固させる凝固系と、固まった血栓を溶かして分解する線溶系は、密接に関連し合っています。ここでは、これらの複雑なシステムについて解説します。

止血の初期段階

血管因子

血管が損傷すると、末梢血管が収縮し、漏出した血液が血管を圧迫することで止血を試みます。この血管収縮には、血小板から放出されるセロトニンやトロンボキサンA2が関与します。また、プロスタグランジンE2は局所の神経を過敏にし、痛み信号を脳に送ります。脳は状況に応じて、末梢の損傷よりも「闘争か逃走か」を優先する必要があれば、ノルアドレナリンを分泌して血管を収縮させ、エンドルフィンで痛みを遮断します。

血小板因子

損傷した組織の細胞はフォン・ウィルブランド因子を分泌し、これが血小板表面に結合します。損傷部位のコラーゲンとトロンビンは血小板を活性化し、ホスホリパーゼCを活性化させます。ホスホリパーゼCはPIP2を分解してIP3を生成し、IP3はセカンドメッセンジャーとして小胞体からカルシウムイオンを放出させます。活性化した血小板は損傷部位に凝集し、トロンボキサンA2、第V因子、ADPを放出して周囲の血小板を活性化します。

血漿凝固系のカスケード

開始期

外因性経路: 組織が損傷すると、組織因子が第VIIa因子と結合し、第IX因子を活性化して第IXa因子を生成します。第IXa因子は第X因子を活性化して第Xa因子を生成します。
内因性経路: 血液が負に帯電した物質に触れると、プレカリクレインと高分子量キニノゲンが第XII因子を活性化し、第XIIa因子を生成します。第XIIa因子は第XI因子を活性化して第XIa因子を生成し、第XIa因子は第IX因子を活性化して第IXa因子を生成します。

増幅期

トロンビンは第XI因子を活性化して第XIa因子を生成し、第IX因子を活性化して第IXa因子を生成します。また、トロンビン自体も第V因子と第VIII因子を活性化してそれぞれ第Va因子、第VIIIa因子とします。さらにトロンビンは血小板を活性化し、第XIa因子、第Va因子、第VIIIa因子を血小板表面に結合させます。

伝播期

血小板表面に結合した第VIIIa因子と第IXa因子は第X因子を活性化し、血小板表面に結合させます。血小板表面に結合した第Xa因子と第Va因子はプロトロンビンを次々とトロンビンに変換します。大量のトロンビンは血漿中のフィブリノーゲンを分解してフィブリンモノマーにし、フィブリンモノマーは第XIII因子によって架橋されてフィブリンポリマーとなり、他の血球を巻き込んで血栓を形成します。

個々の凝固因子

凝固因子は発見順にローマ数字で名付けられており、欠番も存在します。

第I因子: フィブリノーゲン、フィブリン
第II因子: プロトロンビン、トロンビン
第III因子: 組織因子（トロンボプラスチン）
第IV因子: カルシウムイオン
第V因子: プロアクセレリン
第VII因子: プロコンベルチン
第VIII因子: 血友病Aの原因となる因子
第IX因子: クリスマス因子、血友病Bの原因となる因子
第X因子: スチュアート・ブラウアー因子
第XI因子: 血漿トロンボプラスチン前駆物質
第XII因子: ハーゲマン因子
第XIII因子: フィブリン安定化因子
プレカリクレイン
高分子キニノゲン（Fitzgerald因子）

凝固阻止物質

アンチトロンビンIII (AT3): 第Xa因子やトロンビンの作用を阻害します。
ヘパリン: アンチトロンビンIIIを活性化させます。
プロテインC: 活性化されると、活性型第V因子や活性型第VIII因子を抑制します。
プロテインS: 活性型プロテインCの補酵素です。
EDTA・クエン酸: カルシウムイオンをキレート化し、トロンビンの形成を阻止します。
アスピリン: 血小板のトロンボキサンA2の生成を阻害し、抗血小板作用を発揮します。
ワルファリン: 肝臓での血液凝固因子の生成を阻害します。
エドキサバン: 第Xa因子を阻害します。

線溶系

凝固した血栓は最終的に除去される必要があり、その役割を担うのが線溶系です。

血漿中のプラスミノゲンがt-PAまたはウロキナーゼによって活性化され、プラスミンになります。プラスミンはフィブリンを分解し、D-ダイマーなどの分解産物を生成します。

線溶阻止物質

α1-アンチトリプシン: プラスミンの作用を阻害します。
α2-アンチプラスミン: プラスミンの作用を阻害します。

線溶系の異常

血管壁では常に血栓の形成と線溶が繰り返されており、このバランスが崩れると様々な疾患を引き起こします。

多発外傷や敗血症では、凝固系が過剰に活性化され、凝固因子が消費されて止血困難となることがあります。同時に、線溶系が亢進することで播種性血管内凝固症候群（DIC）を引き起こすことがあります。DICの治療にはヘパリンやAT3、セリンプロテアーゼ阻害薬などが用いられます。

参考文献

Ferguson JJ. et al. "Safe use of platelet GP IIb/IIIa inhibitors." Eur Heart J. 19 Suppl D:D40-51.;1998 Apr Entrez PubMed

関連項目

血栓
播種性血管内凝固症候群
静脈血栓塞栓症
血友病
凝固・線溶系疾患
凝固機能検査

外部リンク

日本血栓止血学会

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