末梢性免疫寛容

末梢性免疫寛容とは

免疫システムは、外部からの病原体など異物を排除すると同時に、自身の体を構成する成分（自己抗原）に対しては攻撃を行わないように厳密に制御されています。この自己と非自己を区別し、自己への応答を抑制する仕組みを「免疫寛容」と呼びます。免疫寛容には、リンパ球の発生段階で胸腺や骨髄で行われる「中枢性免疫寛容」と、成熟したリンパ球が末梢組織に出てから機能する「末梢性免疫寛容」があります。

中枢性免疫寛容は、自己反応性の高いリンパ球を効率的に除去しますが、全ての自己反応性細胞を排除できるわけではありません。特にT細胞の場合、胸腺での自己反応性クローンの除去率は60〜70%程度であり、一部の自己反応性の低いT細胞は末梢へと出ていきます。これらの細胞が活性化されると、自己免疫疾患を引き起こす可能性があるため、末梢組織には、中枢性寛容を逃れた自己反応性T細胞やB細胞が誤って自己を攻撃しないようにするための、複数の「末梢性免疫寛容」のメカニズムが存在します。さらに、末梢性免疫寛容は、食物抗原やアレルゲンといった無害な物質に対する過剰な免疫応答を防ぐ役割も担っています。

末梢性免疫寛容に関わる主要な細胞

末梢性免疫寛容は、複数の細胞の協調作業によって維持されています。

制御性T細胞（Treg）

制御性T細胞は、免疫抑制を司る中心的な存在であり、末梢性免疫寛容の維持に不可欠な役割を果たします。Tregの分化と機能には、転写因子FOXP3がマスターレギュレーターとして重要です。

Tregには、胸腺で分化する「内在性Treg（nTreg）」と、末梢で誘導される「誘導性Treg（iTreg）」があります。nTregは胸腺でのネガティブセレクションの過程で生じ、自己ペプチドに対して比較的高い親和性を持つTCRを持っています。一方、iTregは、従来型のナイーブヘルパーT細胞が、TGF-βやIL-2などの特定のサイトカインが存在する環境で抗原を認識することによって末梢で誘導されます。特に、iTregは消化管に多く存在し、腸内細菌や食事由来の無害な抗原に対する寛容の確立に寄与しています。

Tregは、様々なメカニズムで他の免疫細胞の活性化を抑制します。周囲のIL-2を消費することでエフェクターT細胞の増殖を抑えたり、抗炎症性サイトカインであるIL-10、TGF-β、IL-35などを分泌して炎症を鎮めたりします。また、エフェクター細胞にアポトーシス（プログラムされた細胞死）を誘導することもあります。Treg表面の分子であるCTLA-4は、TCRによる抗原認識後に生じるCD28を介したT細胞の共刺激を阻害することで、免疫応答を抑制します。

免疫寛容誘導性樹状細胞

樹状細胞は、獲得免疫応答の開始を担う主要な抗原提示細胞です。通常、樹状細胞は病原体など危険シグナルを感知すると成熟し、共刺激分子や炎症性サイトカインを放出してT細胞を活性化させます。しかし、未熟な状態の樹状細胞（iDC）は、逆にT細胞に寛容を誘導する能力を持ちます。

iDCは共刺激分子やMHCクラスII分子の発現が比較的低く、免疫原性が低いのが特徴です。これらの細胞は末梢組織でアポトーシスを起こした細胞や外来抗原を取り込み、リンパ節へ移動します。リンパ節では、IL-10やTGF-βといった免疫抑制性のサイトカインを分泌しながら、共刺激シグナルを伴わずにナイーブT細胞に抗原を提示します。これによって抗原を認識したT細胞は、応答しない状態（アネルギー）になったり、除去されたり、あるいは制御性T細胞へと分化誘導されたりします。iDCは特にTregを誘導する能力が高いことが知られており、BTLAという分子がこの過程で重要です。

iDCはさらに、FasLやTRAILといった分子を発現して応答性T細胞に直接アポトーシスを誘導したり、IDOという酵素を産生してT細胞の増殖を抑制したりします。レチノイン酸も分泌してiTregの分化を助けます。しかし、感染などによって樹状細胞が成熟すると、これらの寛容誘導能力は失われてしまいます。

リンパ節ストローマ細胞

リンパ節内に存在する非免疫細胞であるストローマ細胞の一部も、抗原特異的なT細胞の寛容に関与することが分かっています。中でも、細網線維芽細胞（FRC）とリンパ管内皮細胞（LEC）が末梢性寛容に貢献します。

これらの細胞は、内因性の自己抗原をMHCクラスI分子に提示することで、自己反応性CD8+T細胞の寛容を誘導できます。AIREという遺伝子の発現を欠く代わりに、DEAF1という転写因子に依存して自己抗原を産生します。LECはPD-L1を発現し、CD8+T細胞上のPD-1と結合することで、自己反応性の抑制を助けます。また、LNSCは樹状細胞から受け取ったペプチド-MHCクラスII複合体を提示することで、CD4+T細胞の寛容も誘導できます。特にLECは自己抗原の貯蔵庫として機能し、これらの抗原を樹状細胞に供給してCD4+T細胞への提示経路に乗せる役割も担います。さらに、腸間膜リンパ節のLNSCは、TGF-βの分泌や、そこに常在する樹状細胞を介して間接的にTregを誘導することも示されています。

T細胞の末梢性寛容の具体的なメカニズム

末梢に存在する自己反応性T細胞が活性化しないようにするための具体的なメカニズムがいくつか存在します。

静止状態の維持（Resting）: 胸腺から末梢に出たばかりのナイーブT細胞は、細胞周期のG0期にある静止状態にあります。この状態では代謝や遺伝子発現、タンパク質合成が低く抑えられており、単なるトニックシグナルだけでは活性化されません。抗原提示と共刺激シグナルを同時に受け取ることで、この静止状態が解除され、細胞は増殖・分化を開始します。
抗原の無視（Ignorance）: 自己反応性T細胞が存在しても、自己抗原を認識して応答を開始できない状態です。TCRの親和性が自己抗原に対して低すぎる場合や、組織中の自己抗原の量が極めて少ない場合などがこれに該当します。また、脳や眼のように免疫細胞が容易に侵入できない「免疫特権器官」では、抗原が免疫システムから隔離されており、無視の状態が保たれます。抗原の量や体のどこに存在するかという解剖学的な位置が無視の重要な要因となります。しかし、炎症が起きると、これらのバリアが破れて自己反応性T細胞が抗原にアクセスし、自己免疫疾患が引き起こされることがあります。
アネルギー（Anergy、不応答）: 抗原刺激を受けたにもかかわらず、機能的に応答できない状態になることです。T細胞が抗原提示細胞上のMHC分子を認識しても、同時に共刺激分子からのシグナルが得られない場合にアネルギーが誘導されます。通常、共刺激分子は炎症条件下で発現が誘導されますが、炎症がない状態での抗原提示では共刺激シグナルが欠如するため、TCRシグナルのみが伝達され、アネルギーが生じます。アネルギー状態のT細胞では、TCRシグナルによってNFATという転写因子は核へ移行しますが、共刺激シグナルがないためにMAPK経路が活性化されず、AP-1という別の転写因子の機能が損なわれます。この転写因子のバランスの崩れにより、アネルギーに関連する特定の遺伝子群が発現します。また、エフェクターサイトカインの産生を抑えるエピジェネティックな変化も起こります。アネルギーは可逆的な状態であり、抗原刺激がなくなるとT細胞の応答性は回復することがあります。
細胞の除去（Deletion）: 共刺激シグナルがない状態で自己抗原を認識したT細胞の多くは、アポトーシスによって速やかに排除されます。アネルギー状態になる細胞は少数で、大部分はこの細胞死によって除去されます。この細胞死は、主にBIMというアポトーシス促進性の分子を介して起こります。細胞の生死は、BIMとBCL2のようなアポトーシス抑制因子とのバランスによって最終的に決まります。また、Fas/FasLやTRAIL/TRAILRといった分子間の相互作用を介して誘導される細胞死の経路も存在します。

B細胞の末梢性寛容

B細胞の末梢性免疫寛容については、T細胞ほど詳細な研究は進んでいませんが、主にB細胞がT細胞からのヘルプシグナルに依存して活性化されるという性質によって媒介されていると考えられています。自己反応性B細胞が存在しても、それを活性化する自己反応性ヘルパーT細胞が末梢性寛容機構によって不活性化されているか除去されていれば、B細胞は十分に活性化されず、自己抗体を産生することはありません。

免疫システム内の様々な経路は相互に依存しており、全ての自己反応性細胞を個別に寛容化する必要はありません。特定の重要な細胞集団（例：自己反応性ヘルパーT細胞）を寛容化するだけで、その下流の免疫応答（例：自己反応性B細胞の活性化や自己抗体産生）を効果的に抑制することができるのです。

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