MHCクラスI分子

MHCクラスI分子

MHCクラスI分子は、脊椎動物のほぼ全ての有核細胞の細胞表面に存在する重要な分子群です。主要組織適合遺伝子複合体（MHC）を構成する主要なクラスの一つであり、もう一方のクラスII分子とは異なり、細胞内のタンパク質に由来するペプチド断片を細胞傷害性T細胞（CTL）に提示する役割を担っています。血小板にも存在しますが、赤血球には見られません。このペプチド提示を通じて、特にウイルス感染細胞やがん細胞など、異常な細胞を免疫系に認識させ、迅速な排除を促す免疫応答の開始に中心的な役割を果たします。細胞質内のタンパク質が提示されることから、「細胞質性経路」または「内因性経路」とも呼ばれます。

ヒトにおいては、MHCクラスI分子に対応する主要なヒト白血球型抗原（HLA）として、HLA-A、HLA-B、HLA-Cが知られています。

機能

MHCクラスI分子の主な機能は、細胞質でプロテアソームによって分解された細胞内タンパク質のペプチドを結合し、細胞表面へ提示することです。このMHCクラスI:ペプチド複合体が細胞膜に移行し、細胞外に露出します。ペプチドはMHCクラスI分子の細胞外部分にある溝に結合しています。これにより、細胞の内部状態を示すペプチドがCTLに「提示」されることになります。通常、健康な細胞は自身の正常なタンパク質由来のペプチドを提示しており、これに対してCTLは免疫寛容により応答しません。しかし、ウイルス感染などにより細胞が外来性のタンパク質を作り出すと、これらのタンパク質由来のペプチドもMHCクラスIによって提示されます。これを認識した特異的なCTLが活性化され、感染細胞を破壊します。興味深いことに、MHCクラスI分子が細胞外から取り込まれた外来タンパク質由来のペプチドを提示する場合もあり、これは「交差提示」と呼ばれています。

MHCクラスI分子はまた、ナチュラルキラー細胞（NK細胞）の機能を制御する阻害性リガンドとしての側面も持ちます。細胞表面のMHCクラスI分子の量が減少すると、これは一部のウイルスや腫瘍細胞がCTLによる攻撃を回避するために利用する戦略ですが、同時にNK細胞の活性化を引き起こすシグナルとなります。通常、NK細胞はMHCクラスI分子の存在によってその活性が抑制されているからです。

構造

MHCクラスI分子は、α鎖とβ2-ミクログロブリン（B2M）という、非共有結合で連結された2本のポリペプチド鎖から構成されています。連結は主にB2Mとα鎖のα3ドメインの間で行われます。ヒトのHLA遺伝子にコードされるα鎖には多型が非常に多いのが特徴です。α3ドメインは細胞膜を貫通し、CTL表面のCD8コレセプターと相互作用することで、MHCクラスI分子を細胞表面に固定する役割を担います。α鎖のα1ドメインとα2ドメインは協力して、ペプチドが結合するための溝を形成します。CTL表面のT細胞受容体（TCR）はこのα1-α2ドメインおよびそこに結合したペプチドを認識し、提示された抗原の特異性を判断します。MHCクラスI分子が結合するペプチドは主に8から10アミノ酸長ですが、これより長いペプチドも結合することが報告されています。

ペプチドの生成とローディング経路

MHCクラスI分子に提示されるペプチドの多くは、細胞質のプロテアソームと呼ばれる巨大なタンパク質分解複合体によって生成されます。プロテアソームは細胞内の不要または損傷したタンパク質を分解し、ペプチド断片を細胞質に放出します。プロテアソームは、同一または異なるタンパク質由来のペプチド断片を連結するスプライシングを行うこともあり、これによりゲノム上の配列とは異なる、非連続的な配列を持つペプチド（スプライスペプチド）も生成されます。MHCクラスI分子のペプチド結合部位は小胞体内腔にあるため、細胞質で生成されたペプチドは小胞体へ輸送される必要があります。

ペプチドの細胞質から小胞体内腔への輸送は、TAP（transporter associated with antigen processing）と呼ばれるトランスポーターによって行われます。TAPはABCトランスポーターファミリーの一員で、TAP1とTAP2からなるヘテロ二量体です。細胞質側にペプチド結合部位とATP結合部位を持ち、ATPのエネルギーを利用してペプチドを小胞体内腔へ能動的に輸送します。

小胞体内腔では、輸送されたペプチドがMHCクラスI分子にロードされる複雑な過程が進行します。この過程には、TAP、タパシン、カルレティキュリン、カルネキシン、ERp57などが協調して機能するペプチドローディング複合体（PLC）が関与します。カルネキシンはB2Mが結合する前のMHCクラスIα鎖を一時的に安定化させます。MHCクラスI分子が完全に組み立てられると、カルネキシンは解離します。ペプチドがまだ結合していないMHCクラスI分子は不安定なため、シャペロンであるカルレティキュリンやERp57と結合します。特にタパシンはMHCクラスI分子とTAPを連結し、ペプチドの選択と結合を繰り返し最適化する「peptide editing」というプロセスを促進します。

適切なペプチドがMHCクラスI分子に結合すると、PLCは解離し、MHCクラスI:ペプチド複合体は小胞体からゴルジ体を経由する分泌経路に乗って細胞表面へと輸送されます。この過程で、特にN-グリカン構造の翻訳後修飾が進み、細胞表面で機能的に成熟したMHCクラスI分子として提示されます。小胞体でMHCクラスIに結合しなかったペプチドは、Sec61チャネルを介して細胞質へ逆輸送され、そこでさらに分解されたり、再びTAPによって小胞体へ戻されたりする可能性があります。Sec61チャネルは、交差提示の際に外来タンパク質が細胞質へ移行する際にも利用されることがあります。

ウイルス感染とがんにおける役割

ウイルスが細胞に感染すると、ウイルス自身のタンパク質が細胞質で合成されます。これらのタンパク質の一部はプロテアソームによって分解され、生じたペプチド断片がMHCクラスI分子によって細胞表面に提示されます。このMHCクラスIを介した抗原提示は、感染細胞が「私はウイルスに感染している」というシグナルをT細胞に送る主要な手段となります。このシグナルを受けたCTLは感染細胞を認識し、細胞死（アポトーシス）を誘導してウイルスの拡散を防ぎます。

これに対し、多くのウイルスは生存戦略としてMHCクラスI分子の発現を抑制したり、細胞表面への輸送を阻害したりすることで、CTLからの認識を逃れようとします。しかし、MHCクラスI分子の減少は、NK細胞の活性化を引き起こすことになります。NK細胞は通常、細胞表面のMHCクラスI分子によってその働きが抑制されているため、MHCクラスIの低下は「異常な細胞」と判断されるサインとなり、NK細胞による排除の対象となります。ヒトのがん細胞の一部でも同様にMHCクラスIの発現低下が見られ、これもCTLによる免疫監視を逃れる一因となりますが、NK細胞による攻撃を受けるリスクを高める可能性があります。

その他の機能

MHCクラスI分子は、免疫系以外でも機能を持つことが示唆されています。例えば、PirB（Paired-immunoglobulin-like receptor B）はMHCクラスIに結合する神経系の受容体であり、視覚野におけるシナプスの可塑性、特に発生期の臨界期や成体における眼優位性の可塑性の調節に関与している可能性が研究で示されています。

遺伝子と多様性

ヒトのMHCクラスI分子をコードする主要な遺伝子には、非常に多型性の高いHLA-A、HLA-B、HLA-C（これらをクラスIaと呼びます）と、比較的多型性の低いHLA-E、HLA-F、HLA-G（これらをクラスIbと呼びます）があります。また、HLA-K、HLA-Lのような偽遺伝子も存在します。この高い多型性は、多様な病原体由来のペプチドを提示することで、集団全体としての免疫応答能力を高める上で重要と考えられています。

進化

MHCクラスI分子をコードする遺伝子は、顎口上綱の全ての生物の共通祖先に起源を持ち、進化を通じて様々な種で保存されています。遺伝子重複と機能喪失または新機能獲得を繰り返す「birth-and-death」進化というモデルが、MHCクラスI遺伝子ファミリーの拡大や多様化を説明すると考えられています。特にヒトのクラスIb遺伝子座や偽遺伝子は、このbirth-and-death過程によってクラスIa遺伝子座から分岐した可能性が示唆されています。稀に、異なる種間で特定のMHCクラスIアレルが類似した構造を保持していることがあり、これは共通の病原体に対する強い選択圧（平衡選択）の結果と考えられています。

（参考文献は省略します。）

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