第V因子

第V因子

血液凝固カスケードにおいて重要な役割を果たすタンパク質の一つに、第V因子（factor V, FV）があります。この分子は、まれにプロアクセレリンや不安定凝固因子とも呼ばれます。他の多くの凝固因子が酵素として機能するのに対し、第V因子は酵素活性を持たず、凝固反応の補因子（コファクター）として働くという特徴があります。第V因子の機能が損なわれると出血しやすくなる傾向が見られ、逆に特定の遺伝子変異がある場合には血栓（血の塊）ができやすくなる素因となります。特に有名なのは第V因子ライデン変異と呼ばれるものです。

遺伝子と構造

第V因子の遺伝子は、ヒトの1番染色体上の1q23領域に位置しています。この遺伝子は、凝固系の別の重要な補因子である第VIII因子と構造的に類似しており、マルチ銅オキシダーゼファミリーに関連するタンパク質をコードしています。遺伝子自体は約70キロ塩基対と比較的長く、25個のエクソンから構成されています。ここから生成されるタンパク質は、約330キロダルトンという大きなサイズを持ちます。

第V因子タンパク質は、A1、A2、B、A3、C1、C2という6つのドメインから構成されています。Aドメイン群（A1, A2, A3）は、銅結合タンパク質であるセルロプラスミンのAドメインと相同性があり、特徴的な三角形構造を形成します。これらのAドメイン間では銅イオンが結合し、特にA3ドメインは細胞膜との結合に関与します。Cドメイン群（C1, C2）は、リン脂質に結合するディスコイジンドメインファミリーに属しており、特にC2ドメインが細胞膜表面への結合を仲介します。BドメインのC末端側は、抗凝固システムにおいてプロテインSを介した活性化プロテインCの補因子として機能することが知られています。

第V因子が活性化される際には、特定の部位（特にBドメイン内）が切断され、Bドメインは分子から解離します。この活性化プロセスを経て生成されるのが活性化第V因子（第Va因子）です。活性化されると、プロテインCによる抗凝固作用を補助する機能は失われます。活性化された分子は、A1-A2ドメインからなる「重鎖」と、A3-C1-C2ドメインからなる「軽鎖」に分かれます。これら重鎖と軽鎖は、カルシウムイオンに依存した非共有結合によって複合体を形成します。この重鎖-軽鎖-カルシウムの複合体こそが、強力な凝固促進因子である第Va因子として機能するのです。

生理機能

第V因子の合成は、主に肝臓で行われます。合成された第V因子は、一本鎖の状態で血漿中を循環しており、その血漿中での半減期は約12時間から36時間とされています。体内では、活性化された血小板の表面に結合する能力を持っています。

第V因子は、凝固カスケードの重要な酵素であるトロンビンによって活性化されます。トロンビンによる限定分解（切断）を受けることで、前述の重鎖と軽鎖（それぞれ約110 kDaと約73 kDaの分子量）に分断され、カルシウム結合によって活性化第Va因子となります。この第Va因子は、血液凝固反応の中心的なステップを担うプロトロンビナーゼ複合体の必須コファクターとして機能します。プロトロンビナーゼ複合体は、細胞膜表面上で活性化された第X因子（第Xa因子）、カルシウムイオン、そしてこの第Va因子が一体となって形成されます。この複合体上で、不活性型のプロトロンビンが効率的に活性型のトロンビンへと変換される反応が劇的に促進されます。

一方、第Va因子は、血液凝固の主要な生理的阻害因子である活性化プロテインC（APC）によって分解され、その活性を失います。これは、過剰な凝固反応を防ぐための重要な調節機構です。トロンボモジュリンが存在する状況下では、トロンビン自体がプロテインCを活性化し、結果として自身の産生を抑制する（第Va因子を不活化させる）というネガティブフィードバック機構が働きます。このように、プロテインCシステムの働きは、トロンビン活性を適切に制御する上で極めて重要な役割を担っています。

疾患との関連

第V因子に関連するいくつかの遺伝性疾患が知られています。一つは、第V因子の量が低下したり機能が欠損したりすることによって起こる出血性疾患です。これは第V因子欠乏症、またはパラ血友病（Owren parahemophiliaとも）と呼ばれ、非常にまれな疾患で、その発生率は約100万人に1人程度と推定されています。この疾患は、常染色体劣性遺伝形式をとります。

第V因子の他の遺伝子変異は、逆に血栓ができやすい傾向、すなわち静脈血栓塞栓症のリスクを高めることが分かっています。これらの変異は、遺伝的な血栓症素因として最も一般的な原因の一つです。中でも最も頻繁に見られるのが第V因子ライデン変異（factor V Leiden）です。この変異は、第V因子のタンパク質鎖の506番目の位置にあるアルギニン残基がグルタミンに置き換わる（R506Qと表記される）ことによって生じます。この変異、および第V因子Cambridge変異やHong Kong変異といった他の血栓形成促進性の変異は、共通して活性化プロテインCによる分解（切断）に対して抵抗性を示します（これをAPC抵抗性と呼びます）。このAPC抵抗性により、活性化された第Va因子が通常よりも長く安定して存在し続けるため、結果としてプロトロンビンからトロンビンへの変換が増加し、血栓ができやすい状態（過凝固状態）が引き起こされます。

発見の歴史

第V因子が発見される以前、血液凝固はわずか4つの因子によって説明されると考えられていました。1905年にPaul Morawitzによって提唱された古典的なモデルでは、カルシウム（因子IV）とトロンボキナーゼ（因子III）が協力してプロトロンビン（因子II）に作用し、フィブリノゲン（因子I）をフィブリンに変換するというものでした。

新たな凝固因子の存在が示唆されたのは、ノルウェーの医師Paul Owren（1905–1990）が、メアリー（Mary, 1914–2002）という女性の出血傾向を調査したことに始まります。メアリーは生涯にわたって鼻血や過多月経に悩まされていましたが、検査ではプロトロンビン時間の延長が見られました。これはビタミンK欠乏や肝疾患によるプロトロンビン欠乏を示唆する所見でしたが、メアリーにはどちらの疾患もありませんでした。Owrenは、プロトロンビンを除去した血漿を使ってもメアリーの血漿の異常が補正されることを証明し、未知の凝固因子が存在すると確信しました。メアリーの血清を指標として研究を進めた結果、彼は血液を凝固させる性質を持つ「失われた」因子を発見し、Morawitzのモデルで使われていなかった「V」という番号を付けて第V因子と命名しました。この研究の大部分は第二次世界大戦中に行われたため、Owrenは1944年にノルウェー国内で結果を発表しましたが、国際的に発表できたのは終戦後の1947年、医学雑誌ランセット誌においてでした。

当初、血液凝固の世界的権威であったArmand QuickやWalter Seegersは、Owrenの発見に対して方法論的な疑義を唱えました。しかし、他の研究グループが追試を行い、Owrenの発見は数年後に広く認められることとなりました。

Owrenは当初、第V因子が別の因子を活性化すると考え、「第VI因子」と名付けましたが、後に第V因子自身がトロンビンによって活性化されることが判明し、さらにその後の研究で、いわゆる「第VI因子」は単に第V因子の活性化型（第Va因子）であることが明らかにされました。

第V因子の完全なアミノ酸配列が決定されたのは1987年です。そして1994年には、活性化プロテインCによる不活化に対する抵抗性を持つ第V因子ライデン変異が同定されました。この発見は、遺伝性血栓症の理解に大きな進歩をもたらしました。

相互作用

第V因子は、抗凝固システムに関わるプロテインSと相互作用することが示されています。

出典

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関連文献

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外部リンク

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