誘導型一酸化窒素合成酵素

誘導型一酸化窒素合成酵素 (iNOS/NOS2)

誘導型一酸化窒素合成酵素は、一酸化窒素合成酵素2（NOS2）とも呼ばれ、生体内で重要なシグナル伝達分子である一酸化窒素（NO）を生成する酵素ファミリーの一員です。英語では inducible nitric oxide synthase と呼ばれ、iNOS または NOS2 と略されます。他のタイプの一酸化窒素合成酵素とは異なり、細胞からの刺激によって強く誘導されて発現が増加するのが特徴です。

遺伝子情報

ヒトにおいて、この酵素の情報はNOS2遺伝子によってコードされています。NOS2遺伝子は第17番染色体上に位置しています。この染色体上の特定の領域には、スミス・マゲニス症候群に関連する領域が含まれており、その中にはNOD2に関連する三つの偽遺伝子が存在しています。NOS2遺伝子は、選択的スプライシングと呼ばれる機構を介して、異なるアミノ酸配列を持つ複数のタンパク質、すなわちアイソフォームをコードする二種類のmRNA転写産物を生み出すことが知られています。

発現と制御

NOS2は、主に肝臓の細胞で発現が確認されています。その発現は、リポ多糖（LPS）のような細菌由来の成分や、特定の種類のサイトカイン（細胞間シグナル伝達分子）が組み合わさって細胞に作用することで強力に誘導されます。この誘導的な発現パターンが、「誘導型」と呼ばれる所以です。

生体内での機能

NOS2によって産生される一酸化窒素は、生体内で多岐にわたる機能を持つ反応性の高い分子です。神経伝達物質として働くほか、細菌やウイルスなどの病原体に対する抗微生物作用、さらには腫瘍細胞に対する抗腫瘍作用といった、免疫応答における重要な役割を果たします。

マウスを用いた研究では、そのNos2遺伝子の機能が多くのウイルス、細菌、真菌、寄生虫に対する免疫防御において詳細に解析され、その重要性がよく特徴づけられています。例えば、マウスのNos2はサイトメガロウイルス（CMV）に対する免疫防御に極めて重要であることが示されています。

一方で、ヒトにおけるNOS2の機能については、マウスほど明確に解明されておらず、未だ研究途上であったり、議論が分かれている点が多く存在します。

分子レベルでは、NOS2は生体内のカベオリン1やRAC2といった他のタンパク質と相互作用することが報告されており、これらの相互作用がその機能調節に関わっていると考えられています。

NOS2欠損症

NOS2の機能が損なわれると、重篤な健康問題を引き起こす可能性があります。常染色体劣性遺伝の形式をとるNOS2欠損症は、まずマウスモデルで報告されました。Nos2遺伝子を機能的に欠損させたマウスは、マウスサイトメガロウイルス（MCMV）感染に対する感受性が高まることが明らかになっています。

そして2020年2月、ヒトにおいても初めて、常染色体劣性型のNOS2完全欠損症が医学文献に記載されました。これは極めて稀な疾患であり、その発生率は100万人に1人以下と推定されています。

報告された症例は、それまで健康であった51歳の男性です。この人物は、進行性のサイトメガロウイルス（CMV）感染症を発症し、最終的にCMV肺炎、CMV脳炎、そして血球貪食性リンパ組織球症（HLH）といった重篤な合併症を併発し、感染発症から29ヶ月後に呼吸不全により死亡に至りました。この患者の血液サンプルから採取されたゲノムDNAを用いた全ゲノムシーケンシング解析が行われた結果、5つの遺伝子に変異がホモ接合型（両親から受け継いだ遺伝子コピーの両方に同じ変異がある状態）で存在することが判明しました。これらの変異の中で、唯一タンパク質の機能を完全に喪失させるタイプの変異が、NOS2遺伝子におけるホモ接合型のフレームシフト変異であることが同定されたのです。これは、NOS2の機能不全が、この患者の重篤なCMV感染とそれに続く死因に直接関連していたことを強く示唆しています。

まとめ

誘導型一酸化窒素合成酵素（iNOS/NOS2）は、免疫応答において中心的な役割を担う重要な酵素であり、特に病原体防御に関わっています。遺伝子情報、発現制御、そして多様な機能を持つ一酸化窒素の産生を通じて生体恒常性の維持に貢献していますが、その機能異常、特に遺伝的な欠損は、致死的な感染症に対する脆弱性を高めることが、近年ヒトでも明らかになりました。この希少疾患に関する今後の研究は、NOS2のヒトにおける生理的・病理的な役割の理解をさらに深める上で重要です。

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