遺伝的連鎖

遺伝的連鎖（いでんてきれんさ、genetic linkage）

概要

生物の遺伝では、それぞれの遺伝子座における対立遺伝子は、原則として他の遺伝子座の対立遺伝子とは無関係に子に伝わります。これはメンデルの独立の法則として知られています。この法則は、遺伝子が異なる染色体上に位置している場合に成り立ちます。減数分裂の過程で染色体がランダムに分配されるためです。しかし、同じ染色体上に存在する二つの対立遺伝子は、一緒に遺伝する傾向があります。この現象が遺伝的連鎖です。連鎖している遺伝子は「連鎖群」を形成します。

遺伝的連鎖は、メンデルの法則が再発見された直後に、ウィリアム・ベイトソンとレジナルド・パネットによって発見されました。例えば、メンデルが実験に用いたエンドウマメの七つの対立形質は独立の法則に従いましたが、もし彼がさらに多くの形質を調べていれば、連鎖に遭遇したことでしょう。一方、ショウジョウバエでは、眼の色や羽の長さを決める遺伝子が連鎖しており、一緒に遺伝しやすいことが知られています。

ただし、連鎖は常に完全であるとは限りません。親から子へ遺伝子が伝わる際に、本来連鎖しているはずの組み合わせとは異なる形で遺伝子が伝わる場合があります。この現象を組み換え（recombination）と呼びます。組み換えは、減数分裂中に起こる染色体の乗り換え（crossing-over）によって生じると考えられています。乗り換えによって、同じ染色体上にある対立遺伝子が分離し、異なる娘細胞へと分配されることがあります。

組み換えが起こる確率は、染色体上での二つの遺伝子の距離に関係すると考えられています。遺伝子間の距離が離れているほど、乗り換えが起こりやすく、組み換え頻度が高くなります。逆に、距離が近いほど組み換えが起こりにくく、連鎖が強くなります。この組み換え頻度を調べることで、染色体上における遺伝子の相対的な位置関係を推定できます。連鎖解析によって多数の遺伝子間の相対的な位置関係が明らかになると、遺伝子地図（連鎖地図とも呼ばれます）を作成することができます。

遺伝子は染色体上に存在するという考えは、染色体の挙動と遺伝の法則に類似点があることから提唱されていましたが、それを証明することは容易ではありませんでした。トーマス・ハント・モーガンは、ショウジョウバエを用いた連鎖と組み換えの詳細な研究を進め、遺伝子地図の概念を確立しました。さらに彼は、ショウジョウバエの唾液腺染色体に見られる特定の模様と、特定の形質を決める遺伝子の位置が一致することを発見しました。このようにして、異なる根拠から作成された二つの地図（遺伝子地図と染色体地図）が一致したことは、遺伝子が染色体上に存在することを決定的に証明しました。

連鎖解析（linkage analysis）

連鎖解析は、特にヒトや動物において、ある生物の形質（表現型）が、特定の遺伝子座における対立遺伝子の伝わり方とどのように関連しているかを、遺伝統計学的に調べる手法です。この手法は、メンデル遺伝病のような単一の遺伝子によって引き起こされる遺伝性疾患の原因遺伝子の特定に特に有効です。ハンチントン病、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、嚢胞性線維症など、多くの単一遺伝性疾患の原因遺伝子が存在する染色体上の領域は、連鎖解析によって突き止められました。また、複数の遺伝子が関与する多因子遺伝病の研究にも貢献しています。

原理

連鎖解析の基本的な考え方は、ある未知の原因遺伝子座と、場所が分かっている遺伝マーカーという別の遺伝子座の間で連鎖があるかどうかを調べることです。例えば、ある病気を引き起こす対立遺伝子Aを含む遺伝子座と、実験的に観測できる対立遺伝子Bまたはbを持つ遺伝マーカーの遺伝子座があるとします。これらの二つの遺伝子座が同じ染色体上にある場合、親の染色体上の組み合わせ（ハプロタイプ）が子にそのまま伝わる確率が高くなります。

二つの遺伝子座間の組み換え確率をθとします。もし二つの遺伝子座が全く連鎖していない（例えば別の染色体上にあるか、同じ染色体上でも非常に遠い位置にある）場合、対立遺伝子は独立に遺伝し、組み換え確率は0.5になります。これはメンデルの独立の法則が成り立つケースです。一方、二つの遺伝子座が強く連鎖している場合、組み換え確率は0に近くなります。これは、遺伝マーカーの遺伝子座が病気の原因遺伝子座のすぐ近くに存在することを示唆します。

連鎖解析によって原因遺伝子の存在するおおよその領域が特定されたら、その領域を分子生物学的な手法でさらに詳しく調べ、具体的な原因遺伝子を突き止めます。ハンチントン病の原因遺伝子であるHuntingtinはこの手法で発見されました。

LODスコア（logarithm of odds score）

連鎖解析において、統計的な証拠の強さを示す指標として広く用いられるのがLODスコアです。これはニュートン・モートンによって開発されました。LODスコアは、観測された家族の遺伝データが、特定の組み換え確率（すなわち連鎖している可能性）のもとで生じる確率と、連鎖していない（組み換え確率が0.5）という仮説のもとで生じる確率の比をとり、その常用対数を計算した値です。

正の高いLODスコアは、二つの遺伝子座が連鎖している可能性が高いことを示唆します。慣習的に、LODスコアが3以上であれば統計的に有意な連鎖がある（連鎖していない確率が1000分の1以下）と判断されることが多いです。逆に、負のLODスコアは、連鎖していない可能性が高いことを示唆します。LODスコアを用いることで、複雑な家系における形質とマーカー間の連鎖の有無や強さを定量的に評価することができます。

LODスコアの計算は、家系図の情報、各個体の表現型や遺伝子型情報、そして組み換え確率のさまざまな仮定値を用いて行われます。最も高いLODスコアを与える組み換え確率が、その遺伝子座間の推定組み換え頻度とみなされます。

連鎖不平衡（linkage disequilibrium）

連鎖不平衡は、個体ではなく、ある生物の集団において見られる現象です。特定の二つの遺伝子座にある対立遺伝子の組み合わせが、集団中において偶然期待される頻度よりも高い、あるいは低い頻度で観察される状態を指します。これは、遺伝子の連鎖が主な原因となって生じますが、集団の歴史（例えば、最近の突然変異や集団の混合）、自然選択なども影響します。

遺伝的連鎖が親から子への遺伝情報の伝達における確率的な現象を記述するのに対し、連鎖不平衡は特定の集団をある時点で観察したときに確認される対立遺伝子の組み合わせの偏りという、集団レベルの属性である点で異なります。原因とは区別されます。

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